Kan erytropoietin beskytte cerebral blodstrøm og oksygenering under simulert dykk?

Bakgrunn

Under ansiktsavkjøling og spesielt under pusten kan pattedyr - og også mennesker - fremkalle en såkalt dykkerefleks, som forårsaker bradykardi, perifer vasokonstriksjon og sentralisering av blodstrømmen til hjerne, lunger og hjerte (18 Foster et al 2005), men refleksen undertrykkes av fysisk aktivitet. Dykkerefleksen kan fremkalles ved å holde pusten alene og vil være mer uttalt under samtidig ansiktsavkjøling, men ikke ved stimulering av andre hudreseptorer (19 Asmussen et al 1968).

Intrapleuralt trykk og lungevolum påvirker dykkerefleksen på en måte slik at jo mindre del av vitalkapasiteten som brukes, desto mer uttalt bradykardi. Dette forklares med at lungestrekkreseptorene aktiveres mindre av mindre lungevolumer og dermed sender en mindre vagal afferent utgang.

Dykkerefleksen har en oksygenbevarende effekt på grunn av intens vasokonstriksjon i både innvoller og muskler, og samtidig med reduksjon i hjertevolum (CO). Derfor vil plasmalaktat stige, for å kompensere for den mindre regionale blodstrømmen. Hvis man hyperventilerer med 100 % oksygen, kan refleksen fortsatt fremkalles, men den er mer uttalt ved asfyksi. Erfarne sportsdykkere, som har dykket i mer enn 7-10 år, har redusert post apnéacidose og oksidasjonsstress (18 Foster et al 2005), men sannsynligvis også mindre følsomhet for progressiv hypoksi og hyperkapni, fordi disse individene har et mer uttalt dykk refleks.

Personer med søvnapné er, i likhet med trente dykkere til å holde pusten, utsatt for repeterende episoder av hypoksi og hyperkapni under søvnen, på opptil 30 til 60 sekunder, og de har utviklet en mindre følsomhet for dette. Disse pasientene har typisk kronisk høyere aktivitet i det sympatiske nervesystemet, høyere perifer motstand og blodtrykk (18 Foster et al 2005).

SCUBA Sportsdykkere, som dykker mer enn 100 ganger i året, spesielt i kaldt vann, har redusert cerebral blodstrøm og et kognitivt underskudd (20 Slosman et al 2003). Alder og kroppsmasseindeks (BMI) er assosiert med redusert cerebral blodstrøm og kognitivt underskudd, muligens fordi dykkere med høyere BMI har større nitrogenansamlinger i fettvevet, som da gir mindre ikke-symptomatiske forekomster av trykkfallssyke. (20 Slosman et al 2003). Men det er åpenbart å anta at det kan være forårsaket av redusert cerebral blodstrøm på grunn av dykkerefleksen.

Også klatring til store høyder (mellom 54488 og 8848 m) er vist å gi kognitivt underskudd. De som hadde de mest uttalte symptomene, var svært følsomme for hypoksi ved hyperventilering. Det ble mistenkt at hypokapni på grunn av hyperventilering forårsaket redusert cerebral blodstrøm (33 Hornbein TF et al 1989).

Transkraniell Doppler-ultrasonografi (TCD) gir en reproduserbar verdi for hjerneperfusjon ved kontinuerlig ikke-invasiv sanntidsprøvetaking (14 Aslid et al 1982). En enkelt piezo-elektrisk transduser sender og samler ultralyd gjennom den temporale regionen av skallen, der den er den tynneste. Herved kan blodstrømmen til arteria cerebri anterior, media (MCA) og posterior og basilaris estimeres.

Med TCD kan det vises hvilke deler av hjernen som aktiveres under statisk og dynamisk arbeid (15 Colebatch et al 1991, 16 Dahl et al 1992). Også vasodilatasjon når CO2 er høy ses som en økning i arteriell blodstrøm, og små emboli sender et karakteristisk signal under carotiskirurgi (17 Halsey et al 1986).

Med Blood Oksygenation Level-Dependent funksjonell magnetisk resonans imaging, BOLD fMRI er det vist at pustestopp-indusert hyperkapni gir en høyere cerebral blodstrøm i sensorimotorisk cortex, frontal cortex, i ganglia basale, i visuell cortex og i cerebellum (21 Kastrup et al 1999) ). De største endringene sees i lillehjernen og de minste i frontal cortex (21 Kastrup et al 1999).

Med TCD kan det vises at den cerebrale blodstrømmen øker i MCA hos friske forsøkspersoner under ansiktsavkjøling, med normal ventilasjon, når de hviler i ryggleie uten å påvirke det systemiske blodtrykket (22 Browna et al 2003). Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT)-skanning under normo-barisk og hyperbarisk trykk av profesjonelle dykkere som puster 100 % oksygen har vist å redusere den cerebrale blodstrømmen i flere områder av hjernen (23 Di Pieroa et al 2002).

Hjernemetabolismen er avhengig av en kontinuerlig tilførsel av glukose, som undertrykkes under hypoglykemien indusert av langvarig arbeid (1 Nybo et al 2003). Hjernen er imidlertid i stand til å bruke andre substrater til en viss grad, som laktat som absorberes i en mengde proporsjonalt med arteriell konsentrasjon (2 Dalsgaard et al 2003). Så det ser ut til at hjernen under langvarig arbeid er i stand til å ha en absorpsjon av laktat til samme mengde som glukose. Det ser også ut til at laktat metaboliseres, siden det ikke akkumuleres i spinalvæske eller hjernevev (3 Madsen et al 1999). I hvile balanseres hjerneabsorpsjonen av glukose av en proporsjonal oksygenabsorpsjon (ca. 1:6). Når hjernen aktiveres, forstyrres denne likevekten regionalt (4 Fox Raichle et al 1986) og globalt (5 Madsen 1995). I hvile, hvor konsentrasjonen av laktat i serum er lav, er laktatets betydning for hjernens metabolisme minimal, men under fysisk aktivitet, hvor plasmalaktat stiger, øker absorpsjonen og det bidrar til å senke hjernens metabolske forhold.

Den underliggende årsaken til fallet i hjernens metabolske forhold under fysisk aktivitet er ikke kjent. Men den overdrevne mengden karbohydrat (i forhold til oksygen) kan nå et nivå som kan sammenlignes med den totale mengden hjerneglykogen (6 Dalsgaard et al 2004).

Også den aktiverte hjernen ser ut til å frigjøre IL-6 og HSP-72 (7 Nybo et al 2002). På den annen side absorberes bare en liten mengde ammonium av hjernen (8 Nybo et al 2005), noe som delvis - i tillegg til en temperaturøkning (9 Nybo et al 2002) - forklarer hvorfor hjernens autoregulering er mindre stabil under spesielt intense fysisk aktivitet (10 Ogoh et al 2005), som kjent fra pasienter i koma forårsaket av leversvikt (11 Larsen et al 1996).

En mulig forklaring på fallet i hjernens metabolske forhold ved fysisk aktivitet er at denne mekanismen kan overstyres i rottehjerne etter administrering av det uspesifikke betablokkerende medikamentet propanolol (12 Schmalbruch et al 2002), mens det kardioselektive legemidlet metoprolol ikke gjør det. ha samme effekt hos mennesker (13 Dalsgaard et al 2004).

Men det er ennå ukjent hvordan hjernens blodstrøm og metabolisme påvirkes av et "ansiktsdykk" og samtidig langvarig fysisk aktivitet, og dermed en økning i laktat under hyperbarisk trykk (3 m dybde), pust inn atmosfærisk luft, tilsvarende omstendighetene for trente dykkere jobber.

Antagelig vil det føre til et fall i hjernens blodstrøm og med tiden kognitive underskudd.

Erytropoietin (rhEPO) er et velkjent medikament, brukt som doping i idrett i ca. 15 år (24 Parisotto R et al, 2001). Så langt er den eneste kjente forbedringen i atletisk prestasjon med rhEPO forårsaket av perifere forbedringer og spesielt blodets evne til å transportere oksygen til de arbeidende musklene (25 A Gaudard et al, 2003); dette er dokumentert ved en økning i hematokrit (25 A Gaudard et al, 2003). rhEPO har også en nevrobeskyttende effekt på nevroner hos pasienter med nevronskade forårsaket av cerebral hypoksisk iskemi (26, HH Marti 2004).

rhEPO arbeider også med en rekke cerebrale mekanismer, inkludert forbedret motorisk og romlig læring, økt dopaminproduksjon og forbedret nevrale funksjon gjennom aktivering av kalsiumkanaler (26, HH Marti 2004). Forbedret motorisk læring kan forbedre de profesjonelle dykkernes valg under arbeid og kan også være fysisk ytelse og mekanisk effektivitet. Mindre dopaminkonsentrasjon i hjernen kan forårsake økt tretthet, og økt dopaminproduksjon forårsaket av behandling med rhEPO kan forsinke tretthet under fysisk aktivitet. Intravenøs injeksjon av rhEPO vil øke rhEPO i cerebrospinalvæsker, siden rhEPO er i stand til å krysse blod hjernen (26, HH Marti 2004). Alt sammen kan dette indikere at rhEPO ikke bare virker på fysisk ytelse, men også har effekter på hjernen. En økt konsentrasjon av rhEPO kan forbedre hjernefunksjonen ved å stimulere nevral funksjon og derved indusere økt frigjøring av dopamin, redusere misforhold mellom oksygen- og glukoseabsorpsjon, forbedre frivillig aktivering og øke effekten gjennom forbedret motorisk læring. rhEPO har også en effekt på tilstanden til kreft- og dialysepasienter, ikke bare forklart med bare økt hemokrit (27, W Jelkmann, 2004).

Dette prosjektet vil tilføre ny kunnskap i forståelsen av mekanismene for klinisk bruk av rhEPO.

Erytropoietin (EPO) er en hematopoetisk vekstfaktor primært syntetisert i nyrene. Det stimulerer erytropoese. Nye undersøkelser har vist at EPO kan være nevrobeskyttende ved cerebral iskemi, hjernetraume, autoimmun encefalomyelitt og kainattoksicitet (26, HH Marti 2004)). Patofysiologien er ennå ukjent, men kan sekundært til geninduksjon, gjennom undertrykkelse av den inflammatoriske responsen, slik som induserbar nitrogenoksidsyntese (iNOS) og mitogenaktivert proteinkinase (MAPK), for å undertrykke apoptose. Det kan også være sannsynlig at EPO oppregulerer antioksidanter. Hos rotter har rhEPO økt overlevelse etter sirkulasjonssjokk, indusert av total iskemi / reperfusjon av splanchnicus (28 F Squadrito et al, 1999). Behandling med rhEPO undertrykte aktiviteten til endotoksinmediert økning i NO. rhEPO undertrykker produksjonen av iNOS i glatte muskelceller etter stimulering av proinflammatorisk IL-1. Disse effektene av rhEPO uttrykkes fra timer til dager etter behandling med ganske høye enkeltdoser og ser ut til å være uavhengig mediert av den erytropoietiske effekten, som kun kan oppnås etter ukers kontinuerlig behandling med rhEPO (29 E Kusano et al, 1999, 30 Brines ML et al, 2000).

Hensikten med denne studien Hensikten med denne studien er å undersøke hvordan hjernens blodstrøm og metabolisme påvirkes av dykk i ansiktet og samtidig pustestopp under normo-barisk og hyperbarisk trykk (3 m dybde) når man puster atmosfærisk luft hos trente sportsdykkere. IL-6, HSP-72, laktat, ammonium og kroppstemperatur vil bli målt. Oksygenering av hjerne og muskler vil bli målt med nær-infrarøde spektroskopi (NIRS). Videre vil vi undersøke om en liten dose rhEPO påvirker nevnte parametere under simulert dykk i trykkkammer med ansiktskjøling.

Hypotese Hjerneblodstrømmen hos trente dykkere vil bli redusert under langvarig fysisk aktivitet under samtidig ansiktsdykk og pustestopp under hyperbarisk trykk når man puster atmosfærisk luft.

Det kommer en utgivelse av IL-6 og HSP-72. Forbehandling med en liten mengde rhEPO før langvarig fysisk aktivitet under simulert dykk har en beskyttende effekt på hjernens blodstrøm og oksygenering.