Kan erytropoietin beskytte den cerebrale blodgennemstrømning og iltning under simuleret dyk?

Baggrund

Under ansigtsafkøling og især under vejrtrækningsstop kan pattedyr - og også mennesker - fremkalde en såkaldt dykkerefleks, der forårsager bradykardi, perifer vasokonstriktion og centralisering af blodgennemstrømningen til hjerne, lunger og hjerte (18 Foster et al 2005), men refleksen undertrykkes af fysisk aktivitet. Dykkerefleksen kan fremkaldes ved vejrtrækning alene og vil være mere udtalt under samtidig ansigtsafkøling, men ikke ved stimulering af andre hudreceptorer (19 Asmussen et al 1968).

Intrapleuralt tryk og lungevolumen påvirker dykkerefleksen på en måde, så jo mindre del af vitalkapaciteten, der bruges, jo mere udtalt bradykardi. Dette forklares med, at lungestrækreceptorerne aktiveres mindre af mindre lungevolumener og derved sender et mindre vagalt afferent output.

Dykkerefleksen har en iltbevarende effekt på grund af intens vasokonstriktion i både indvolde og muskler, og samtidig med reduktion i hjertevolumen (CO). Derfor vil plasmalaktat stige for at kompensere for den mindre regionale blodgennemstrømning. Hvis man hyperventilerer med 100 % ilt, så kan refleksen stadig fremkaldes, men den er mere udtalt ved asfyksi. Erfarne sportsdykkere, som har dykket i mere end 7-10 år, har reduceret post apnøacidose og oxidationsstress (18 Foster et al. 2005), men sandsynligvis også mindre følsomhed over for progressiv hypoxi og hyperkapni, fordi disse individer har et mere udtalt dyk. refleks.

Personer med søvnapnø er, ligesom trænede dykkere, udsat for gentagne episoder af hypoxi og hyperkapni under deres søvn, på op til 30 til 60 sekunder, og de har udviklet en mindre følsomhed for dette. Disse patienter har typisk kronisk højere aktivitet af det sympatiske nervesystem, højere perifer modstand og blodtryk (18 Foster et al 2005).

SCUBA Sportsdykkere, som dykker mere end 100 gange om året, især i koldt vand, har nedsat cerebral blodgennemstrømning og et kognitivt underskud (20 Slosman et al 2003). Alder og kropsmasseindeks (BMI) er forbundet med nedsat cerebral blodgennemstrømning og det kognitive underskud, muligvis fordi SCUBA-dykkere med højere BMI har større puljer af nitrogen i deres fedtvæv, hvilket så giver mindre ikke-symptomatiske forekomster af trykfaldssyge. (20 Slosman et al 2003). Men det er oplagt at antage, at det kan være forårsaget af nedsat cerebral blodgennemstrømning på grund af dykkerefleksen.

Også klatring til store højder (mellem 54488 og 8848 m) er vist at give kognitivt underskud. De, der havde de mest udtalte symptomer, var meget følsomme over for hypoxi ved hyperventilation. Det var mistanke om, at hypokapni på grund af hyperventilation forårsagede nedsat cerebral blodgennemstrømning (33 Hornbein TF et al. 1989).

Transkraniel Doppler ultralyd (TCD) giver en reproducerbar værdi for hjerneperfusion ved kontinuerlig ikke-invasiv realtidsprøvetagning (14 Aslid et al 1982). En enkelt piezo-elektrisk transducer sender og opsamler ultralyd gennem den tidsmæssige region af kraniet, hvor den er den tyndeste. Herved kan blodgennemstrømningen af ​​arteria cerebri anterior, media (MCA) og posterior og basilaris estimeres.

Med TCD kan det vises, hvilke dele af hjernen, der aktiveres under statisk og dynamisk arbejde (15 Colebatch et al 1991, 16 Dahl et al 1992). Også vasodilatation, når CO2 er høj, ses som en stigning i arteriel blodgennemstrømning, og små emboli sender et karakteristisk signal under carotiskirurgi (17 Halsey et al 1986).

Med Blood Oxygenation Level-Dependent functional Magnetic Resonance Imaging, BOLD fMRI er det vist, at vejrtrækningsinduceret hyperkapni giver en højere cerebral blodgennemstrømning i sensorimotorisk cortex, frontal cortex, i ganglia basale, i visuel cortex og i cerebellum (21 Kastrup et al. 1999) ). De største ændringer ses i cerebellum og de mindste i frontal cortex (21 Kastrup et al 1999).

Med TCD kan det påvises, at den cerebrale blodgennemstrømning stiger i MCA hos raske forsøgspersoner under ansigtsafkøling, med normal ventilation, når de hviler i liggende stilling uden at påvirke det systemiske blodtryk (22 Browna et al 2003). Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT)-scanning under normo-barisk og hyperbarisk tryk af professionelle dykkere, der trækker vejret med 100 % oxygen, har vist at reducere den cerebrale blodgennemstrømning i flere områder af hjernen (23 Di Pieroa et al 2002).

Hjernemetabolismen afhænger af en kontinuerlig tilførsel af glukose, som undertrykkes under den hypoglykæmi, der fremkaldes af længerevarende arbejde (1 Nybo et al 2003). Hjernen er dog i stand til at bruge andre substrater i et vist omfang, såsom laktat, der absorberes i en mængde, der er proportional med den arterielle koncentration (2 Dalsgaard et al 2003). Så det ser ud til, at hjernen under længere tids arbejde er i stand til at have en absorption af laktat i samme mængde som glucose. Det ser også ud til, at laktat metaboliseres, da det ikke akkumuleres i spinalvæske eller hjernevæv (3 Madsen et al 1999). I hvile balanceres hjerneabsorptionen af ​​glucose af en proportional iltabsorption (ca. 1:6). Når hjernen aktiveres, forstyrres denne ligevægt regionalt (4 Fox Raichle et al 1986) og globalt (5 Madsen 1995). I hvile, hvor koncentrationen af ​​laktat i serum er lav, er laktatets betydning for hjernens stofskifte minimal, men under fysisk aktivitet, hvor plasmalaktat stiger, er absorptionen stigende, og det bidrager til at sænke hjernens stofskifteforhold.

Den underliggende årsag til faldet i hjernens metaboliske forhold under fysisk aktivitet kendes ikke. Men den for store mængde kulhydrat (i forhold til oxygen) kan nå et niveau, der kan sammenlignes med den samlede mængde af hjerneglykogen (6 Dalsgaard et al 2004).

Også den aktiverede hjerne ser ud til at frigøre IL-6 og HSP-72 (7 Nybo et al 2002). På den anden side absorberes kun en lille mængde ammonium af hjernen (8 Nybo et al 2005), hvilket til dels - udover en temperaturstigning (9 Nybo et al 2002) - forklarer, hvorfor hjernens autoregulering er mindre stabil under særligt intense fysisk aktivitet (10 Ogoh et al 2005), som kendt fra patienter i koma forårsaget af leversvigt (11 Larsen et al 1996).

En mulig forklaring på faldet i hjernens metaboliske forhold under fysisk aktivitet er, at denne mekanisme kan tilsidesættes i rottehjerne efter administration af det uspecifikke beta-blokerende lægemiddel propanolol (12 Schmalbruch et al. 2002), mens det kardioselektive lægemiddel metoprolol ikke gør det. har samme effekt hos mennesker (13 Dalsgaard et al 2004).

Men det er endnu uvist, hvordan hjernens blodgennemstrømning og stofskifte påvirkes af et "ansigtsdykning" og samtidig længerevarende fysisk aktivitet, og dermed en stigning i laktat under hyperbarisk tryk (3 m dybde), indånding af atmosfærisk luft, svarende til omstændighederne for uddannede dykkere arbejder.

Formentlig vil det forårsage et fald i hjernens blodgennemstrømning og med tiden kognitive underskud.

Erythropoietin (rhEPO) er et velkendt lægemiddel, brugt som doping i sport i omkring 15 år (24 Parisotto R et al, 2001). Hidtil er den eneste kendte forbedring af atletisk præstation af rhEPO forårsaget af perifere forbedringer og især blodets evne til at transportere ilt til de arbejdende muskler (25 A Gaudard et al, 2003); dette er blevet dokumenteret ved en stigning i hæmatokrit (25 A Gaudard et al, 2003). rhEPO har også en neurobeskyttende effekt på neuroner hos patienter med neuronskade forårsaget af cerebral hypoxisk iskæmi (26, HH Marti 2004).

rhEPO arbejder også på en række cerebrale mekanismer, herunder forbedret motorisk og rumlig læring, øget dopaminproduktion og forbedret neural funktion gennem aktivering af calciumkanaler (26, HH Marti 2004). Forbedret motorisk læring kan forbedre de professionelle dykkeres valg under arbejdet og kan også være fysisk ydeevne og mekanisk effektivitet. Mindre dopaminkoncentration i hjernen kan forårsage øget træthed, og øget dopaminproduktion forårsaget af behandling med rhEPO kan forsinke træthed under fysisk aktivitet. Intravenøs injektion af rhEPO vil øge rhEPO i cerebrospinalvæsker, da rhEPO er i stand til at krydse blod hjernen (26, HH Marti 2004). Alt sammen kan dette indikere, at rhEPO ikke kun virker på den fysiske ydeevne, men også har en effekt på hjernen. En øget koncentration af rhEPO kunne forbedre hjernens funktion ved at stimulere neural funktion og derved inducere øget frigivelse af dopamin, reducere mismatch mellem ilt- og glucoseabsorption, forbedre frivillig aktivering og øge effekten gennem forbedret motorisk indlæring. rhEPO har også en effekt på kræft- og dialysepatienters tilstand, ikke kun forklaret med blot øget hæmokrit (27, W Jelkmann, 2004).

Dette projekt vil tilføje ny viden i forståelsen af ​​mekanismerne for klinisk brug af rhEPO.

Erythropoietin (EPO) er en hæmatopoietisk vækstfaktor primært syntetiseret i nyrerne. Det stimulerer erytropoiese. Nye undersøgelser har vist, at EPO kan være neurobeskyttende ved cerebral iskæmi, hjernetraume, autoimmun encephalomyelitis og kainattoksicitet (26, HH Marti 2004)). Patofysiologien er endnu ukendt, men kan sekundært til geninduktion gennem undertrykkelse af det inflammatoriske respons, såsom inducerbar nitrogenoxidsyntese (iNOS) og mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK), for at undertrykke apoptose. Det kan også være plausibelt, at EPO opregulerer antioxidanter. Hos rotter har rhEPO øget overlevelse efter cirkulatorisk shock, induceret af total iskæmi/reperfusion af splanchnicus (28 F Squadrito et al, 1999). Behandling med rhEPO undertrykte aktiviteten af ​​endotoksin-medieret stigning i NO. rhEPO undertrykker produktionen af ​​iNOS i glatte muskelceller efter stimulering af den proinflammatoriske IL-1. Disse virkninger af rhEPO udtrykkes fra timer til dage efter behandling med ret høje enkeltdoser og synes at være uafhængigt medieret af den erytropoietiske effekt, som kun kan opnås efter ugers kontinuerlig behandling med rhEPO (29 E Kusano et al, 1999, 30 Brines ML et al., 2000).

Formålet med denne undersøgelse Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, hvordan hjernens blodgennemstrømning og stofskifte påvirkes af dyk i ansigtet og samtidig åndedrætsstop under normo-barisk og hyperbarisk tryk (3 m dybde) ved indånding af atmosfærisk luft hos trænede sportsdykkere. IL-6, HSP-72, lactat, ammonium og kropstemperatur vil blive målt. Hjerne- og muskeliltning vil blive målt ved nær-infrarøde spektroskopi (NIRS). Endvidere vil vi undersøge om en lille dosis rhEPO påvirker nævnte parametre under simuleret dyk i trykkammer med ansigtskøling.

Hypotese Hjerneblodgennemstrømningen hos trænede dykkere vil blive formindsket under længerevarende fysisk aktivitet under samtidig ansigtsdykning og vejrtrækning under hyperbarisk tryk ved indånding af atmosfærisk luft.

Der vil være en udgivelse af IL-6 og HSP-72. Forbehandling med en lille mængde rhEPO før længerevarende fysisk aktivitet under simuleret dyk har en beskyttende effekt på hjernens blodgennemstrømning og iltning.