Kan erytropoietin skydda det cerebrala blodflödet och syresättningen under simulerad dyk?

Bakgrund

Under ansiktskylning och speciellt under andningsstopp kan däggdjur - och även människor - framkalla en så kallad dykreflex, vilket orsakar bradykardi, perifer vasokonstriktion och centralisering av blodflödet till hjärna, lungor och hjärta (18 Foster et al 2005), men reflexen dämpas av fysisk aktivitet. Dykreflexen kan framkallas av enbart andningsstopp och kommer att vara mer uttalad under samtidig ansiktskylning, men inte genom stimulering av andra hudreceptorer (19 Asmussen et al 1968).

Intrapleuralt tryck och lungvolym påverkar dykreflexen på ett sätt så att ju mindre del av vitalkapaciteten som används, desto mer uttalad bradykardi. Detta förklaras av att lungsträckreceptorerna aktiveras mindre av mindre lungvolymer och därigenom skickar en mindre vagal afferent utmatning.

Dykreflexen har en syrebevarande effekt, på grund av intensiv vasokonstriktion i både inälvor och muskler, och samtidigt med minskning av hjärtminutvolymen (CO). Därför kommer plasmalaktat att stiga, för att kompensera för det mindre regionala blodflödet. Om man hyperventilerar med 100 % syre kan reflexen fortfarande framkallas, men den är mer uttalad vid asfyxi. Erfarna sportdykare, som har dykt i mer än 7-10 år har minskat post apnéacidos och oxidationsstress (18 Foster et al 2005), men troligen också mindre känslighet för progressiv hypoxi och hyperkapni, eftersom dessa individer har en mer uttalad dykning reflex.

Personer med sömnapné utsätts, liksom tränade dykare för att hålla andan, för upprepade episoder av hypoxi och hyperkapni under sömnen, på upp till 30 till 60 sekunder, och de har utvecklat en mindre känslighet för detta. Dessa patienter har vanligtvis kroniskt högre aktivitet i det sympatiska nervsystemet, högre perifert motstånd och blodtryck (18 Foster et al 2005).

SCUBA Sportdykare, som dyker mer än 100 gånger per år, särskilt i kallt vatten, har minskat cerebralt blodflöde och ett kognitivt underskott (20 Slosman et al 2003). Ålder och body mass index (BMI) är associerade med minskat cerebralt blodflöde och kognitiva underskott, möjligen på grund av att dykare med högre BMI har större pooler av kväve i sina fettvävnader, vilket sedan ger mindre icke-symptomatiska fall av tryckfallssjuka (20 Slosman et al 2003). Men det är uppenbart att anta att det kan orsakas av minskat cerebralt blodflöde, på grund av dykreflexen.

Även klättring till höga höjder (mellan 54488 och 8848 m) visar sig ge kognitivt underskott. De som hade de mest uttalade symtomen var mycket känsliga för hypoxi genom hyperventilering. Man misstänkte att hypokapni på grund av hyperventilation orsakade minskat cerebralt blodflöde (33 Hornbein TF et al 1989).

Transkraniell Doppler-ultraljud (TCD) ger ett reproducerbart värde för hjärnperfusion genom kontinuerlig icke-invasiv realtidsprovtagning (14 Aslid et al 1982). En enda piezoelektrisk givare sänder och samlar in ultraljud genom skallens temporala område, där det är som tunnast. Härigenom kan blodflödet av arteria cerebri anterior, media (MCA) och posterior och basilaris uppskattas.

Med TCD kan man visa vilka delar av hjärnan som aktiveras vid statiskt och dynamiskt arbete (15 Colebatch et al 1991, 16 Dahl et al 1992). Även vasodilatation när CO2 är hög ses som en ökning av arteriellt blodflöde, och små emboli sänder en karakteristisk signal under carotiskirurgi (17 Halsey et al 1986).

Med Blood Oxygenation Level-Dependent funktionell magnetisk resonanstomografi, har BOLD fMRI visat att andningsstoppinducerad hyperkapni ger ett högre cerebralt blodflöde i sensorimotorisk cortex, frontal cortex, i ganglia basale, i visuell cortex och i cerebellum (21 Kastrup et al 1999) ). De största förändringarna ses i lillhjärnan och de minsta i frontal cortex (21 Kastrup et al 1999).

Med TCD kan det visas att det cerebrala blodflödet ökar i MCA hos friska försökspersoner under ansiktskylning, med normal ventilation, vid vila i ryggläge utan att påverka det systemiska blodtrycket (22 Browna et al 2003). Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT)-skanning under normo-bariskt och hyperbariskt tryck av professionella dykare som andas 100 % syre har visat sig minska det cerebrala blodflödet i flera delar av hjärnan (23 Di Pieroa et al 2002).

Hjärnans ämnesomsättning är beroende av en kontinuerlig tillförsel av glukos, som dämpas under den hypoglykemi som induceras av långvarigt arbete (1 Nybo et al 2003). Hjärnan är dock kapabel att använda andra substrat i viss utsträckning, som laktat som absorberas i en mängd som är proportionell mot artärkoncentrationen (2 Dalsgaard et al 2003). Så det verkar som om hjärnan under långvarigt arbete är kapabel att ha en absorption av laktat i samma mängd som glukos. Det verkar också som om laktat metaboliseras, eftersom det inte ackumuleras i ryggmärgsvätska eller hjärnvävnad (3 Madsen et al 1999). I vila balanseras hjärnans absorption av glukos av en proportionell syreabsorption (ungefär 1:6). När hjärnan aktiveras störs denna jämvikt regionalt (4 Fox Raichle et al 1986) och globalt (5 Madsen 1995). I vila, där koncentrationen av laktat i serum är låg, är laktatets betydelse för hjärnans ämnesomsättning minimal, men vid fysisk aktivitet, där plasmalaktat stiger, ökar absorptionen och det bidrar till sänkningen av hjärnans ämnesomsättning.

Den bakomliggande orsaken till minskningen av hjärnans metaboliska förhållande under fysisk aktivitet är inte känd. Men den överdrivna mängden kolhydrater (i proportion till syre) kan nå en nivå som är jämförbar med den totala mängden glykogen i hjärnan (6 Dalsgaard et al 2004).

Även den aktiverade hjärnan verkar frigöra IL-6 och HSP-72 (7 Nybo et al 2002). Å andra sidan absorberas bara en liten mängd ammonium av hjärnan (8 Nybo et al 2005), vilket delvis - förutom en temperaturhöjning (9 Nybo et al 2002) - förklarar varför hjärnans autoreglering är mindre stabil under särskilt intensiva fysisk aktivitet (10 Ogoh et al 2005), vilket är känt från patienter i koma orsakad av leversvikt (11 Larsen et al 1996).

En möjlig förklaring till nedgången i hjärnans metaboliska förhållande under fysisk aktivitet är att denna mekanism kan överröstas i råtthjärna efter administrering av det ospecifika betablockerande läkemedlet propanolol (12 Schmalbruch et al 2002), medan det kardioselektiva läkemedlet metoprolol inte gör det. har samma effekt på människor (13 Dalsgaard et al 2004).

Men det är ännu okänt hur hjärnans blodflöde och ämnesomsättning påverkas av ett "ansiktsdyk" och samtidigt förlängd fysisk aktivitet, och därmed en ökning av laktat under hyperbariskt tryck (3 m djup), andning av atmosfärisk luft, liknande omständigheterna för utbildade dykare arbetar.

Förmodligen kommer det att orsaka ett fall i hjärnans blodflöde och med tiden kognitiva underskott.

Erytropoietin (rhEPO) är ett välkänt läkemedel som har använts som dopning inom sport i cirka 15 år (24 Parisotto R et al, 2001). Hittills är den enda kända förbättringen av atletisk prestation av rhEPO orsakad av perifera förbättringar och särskilt blodets förmåga att transportera syre till de arbetande musklerna (25 A Gaudard et al, 2003); detta har dokumenterats genom en ökning av hematokrit (25 A Gaudard et al, 2003). rhEPO har också en neuroprotektiv effekt på neuroner hos patienter med neuronskada orsakad av cerebral hypoxisk ischemi (26, HH Marti 2004).

rhEPO arbetar också med en rad cerebrala mekanismer, inklusive förbättrad motorisk och rumslig inlärning, ökad dopaminproduktion och förbättrad neural funktion genom aktivering av kalciumkanaler (26, HH Marti 2004). Förbättrad motorisk inlärning kan förbättra de professionella dykarnas val under arbetet och kan också vara fysisk prestation och mekanisk effektivitet. Mindre dopaminkoncentration i hjärnan kan orsaka ökad trötthet, och ökad dopaminproduktion orsakad av behandling med rhEPO kan fördröja trötthet under fysisk aktivitet. Intravenös injektion av rhEPO kommer att öka rhEPO i cerebrospinalvätskor, eftersom rhEPO kan passera blodhjärnan (26, HH Marti 2004). Sammantaget kan detta tyda på att rhEPO inte bara fungerar på fysisk prestation, utan också har effekter på hjärnan. En ökad koncentration av rhEPO skulle kunna förbättra hjärnans funktion genom att stimulera neural funktion och därigenom inducera ökad frisättning av dopamin, minska obalans mellan syre- och glukosabsorption, förbättra frivillig aktivering och öka effekten genom förbättrad motorisk inlärning. rhEPO har också en effekt på tillståndet hos cancer- och dialyspatienter, inte bara förklarat av enbart ökad hemokrit (27, W Jelkmann, 2004).

Detta projekt kommer att tillföra ny kunskap i förståelsen av mekanismerna för klinisk användning av rhEPO.

Erytropoietin (EPO) är en hematopoetisk tillväxtfaktor som primärt syntetiseras i njurarna. Det stimulerar erytropoes. Nya undersökningar har visat att EPO kan vara neuroprotektiv vid cerebral ischemi, hjärntrauma, autoimmun encefalomyelit och kainattoksicitet (26, HH Marti 2004)). Patofysiologin är ännu okänd, men kan sekundärt till geninduktion, genom undertryckande av det inflammatoriska svaret, såsom inducerbar kväveoxidsyntes (iNOS) och mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK), för att undertrycka apoptos. Det kan också vara troligt att EPO uppreglerar antioxidanter. Hos råttor har rhEPO ökad överlevnad efter cirkulatorisk chock, inducerad av total ischemi/reperfusion av splanchnicus (28 F Squadrito et al, 1999). Behandling med rhEPO undertryckte aktiviteten av endotoxinförmedlad ökning av NO. rhEPO undertrycker produktionen av iNOS i glatta muskelceller efter stimulering av den proinflammatoriska IL-1. Dessa effekter av rhEPO uttrycks från timmar till dagar efter behandling med ganska höga ensamma doser och verkar vara oberoende medierade av den erytropoetiska effekten, som endast kan uppnås efter veckors kontinuerlig behandling med rhEPO (29 E Kusano et al, 1999, 30 Brines ML et al, 2000).

Syftet med denna studie Syftet med denna studie är att undersöka hur hjärnans blodflöde och metabolism påverkas av dykning i ansiktet och samtidigt andningshållning under normo-bariskt och hyperbariskt tryck (3 m djup) vid andning av atmosfärisk luft hos tränade sportdykare. IL-6, HSP-72, laktat, ammonium och kroppstemperatur kommer att mätas. Syresättning av hjärna och muskler kommer att mätas med nära-infraröda spektroskopi (NIRS). Vidare kommer vi att undersöka om en liten dos rhEPO påverkar nämnda parametrar under simulerat dyk i tryckkammare med ansiktskylning.

Hypotes Hjärnblodflödet hos tränade dykare kommer att minska under långvarig fysisk aktivitet under samtidigt ansiktsdopp och andningshållning under hyperbariskt tryck när man andas atmosfärisk luft.

Det kommer att finnas en release av IL-6 och HSP-72. Förbehandling med en liten mängd rhEPO före långvarig fysisk aktivitet under simulerad dyk har en skyddande effekt på hjärnans blodflöde och syresättning.