Může erytropoetin chránit průtok krve mozkem a okysličování během simulovaného ponoru?

Pozadí

Během ochlazování obličeje a zejména při zadržování dechu mohou savci - a také lidé - vyvolat tzv. potápěčský reflex, způsobující bradykardii, periferní vazokonstrikci a centralizaci průtoku krve do mozku, plic a srdce (18 Foster et al 2005), ale reflex je tlumena fyzickou aktivitou. Potápěčský reflex může být vyvolán samotným zadržením dechu a bude výraznější při současném ochlazování obličeje, ale ne stimulací jiných kožních receptorů (19 Asmussen et al 1968).

Intrapleurální tlak a objem plic ovlivňují střemhlavý reflex tak, že čím menší část vitální kapacity je využita, tím výraznější bradykardie. To je vysvětleno skutečností, že plicní napínací receptory jsou méně aktivovány menšími objemy plic, a tím vysílají menší vagový aferentní výstup.

Potápěčský reflex má účinek šetřící kyslík, a to z důvodu intenzivní vazokonstrikce ve vnitřnostech a svalech a současně se snížením srdečního výdeje (CO). Laktát v plazmě se proto zvýší, aby se kompenzoval menší regionální průtok krve. Pokud člověk hyperventiluje 100% kyslíkem, pak může být reflex stále vyvolán, ale je výraznější při asfyxii. Zkušení sportovní potápěči, kteří se potápějí déle než 7-10 let, mají sníženou acidózu po apnoe a oxidační stres (18 Foster et al 2005), ale pravděpodobně také menší citlivost na progresivní hypoxii a hyperkapnii, protože tito jedinci mají výraznější ponor reflex.

Osoby se spánkovou apnoe jsou, stejně jako trénovaní potápěči se zadrženým dechem, vystaveni opakovaným epizodám hypoxie a hyperkapnie během spánku po dobu až 30 až 60 sekund a vyvinuli si na to menší citlivost. Tito pacienti mají typicky chronicky vyšší aktivitu sympatického nervového systému, vyšší periferní rezistenci a krevní tlak (18 Foster et al 2005).

Sportovní potápěči, kteří se potápí více než 100krát ročně, zejména ve studené vodě, mají snížený průtok krve mozkem a kognitivní deficit (20 Slosman et al 2003). Věk a index tělesné hmotnosti (BMI) jsou spojeny se sníženým průtokem krve mozkem a kognitivním deficitem, pravděpodobně proto, že potápěči s vyšším BMI mají ve svých tukových tkáních větší zásoby dusíku, což pak vede k menšímu nesymptomatickému výskytu dekompresní nemoci. (20 Slosman a kol. 2003). Je však zřejmé, že by to mohlo být způsobeno sníženým průtokem krve mozkem kvůli střemhlavému reflexu.

Také stoupání do vysokých nadmořských výšek (mezi 54488 a 8848 m) způsobuje kognitivní deficit. Ti, kteří měli nejvýraznější příznaky, kde byli velmi citliví na hypoxii hyperventilací. Bylo podezření, že hypokapnie v důsledku hyperventilace způsobuje snížený průtok krve mozkem (33 Hornbein TF et al 1989).

Transkraniální dopplerovská ultrasonografie (TCD) poskytuje reprodukovatelnou hodnotu pro perfuzi mozku kontinuálním neinvazivním odběrem vzorků v reálném čase (14 Aslid et al 1982). Jediný piezoelektrický měnič vysílá a shromažďuje ultrazvuk přes temporální oblast lebky, kde je nejtenčí. Tímto způsobem lze odhadnout průtok krve arteria cerebri anterior, media (MCA) a posterior a basilaris.

Pomocí TCD lze ukázat, které části mozku jsou aktivovány při statické a dynamické práci (15 Colebatch et al 1991, 16 Dahl et al 1992). Také vazodilatace, když je CO2 vysoká, je vnímána jako vzestup arteriálního průtoku krve a malé embolie vysílají charakteristický signál během operace karotidy (17 Halsey et al 1986).

S funkčním zobrazováním magnetickou rezonancí závislou na úrovni okysličení krve je BOLD fMRI ukázáno, že hyperkapnie vyvolaná zadržením dechu poskytuje vyšší průtok krve mozkem v senzomotorické kůře, frontální kůře, v ganglia basale, ve zrakové kůře a v mozečku (21 Kastrup et al 1999 ). Největší změny jsou pozorovány v mozečku a nejmenší ve frontálním kortexu (21 Kastrup et al 1999).

Pomocí TCD lze prokázat, že průtok krve mozkem u MCA u zdravých jedinců stoupá během ochlazování obličeje, s normální ventilací, při odpočinku v poloze na zádech, aniž by to ovlivnilo systémový krevní tlak (22 Browna et al 2003). Jednofotonová emisní počítačová tomografie (SPECT) při normobarickém a hyperbarickém tlaku profesionálních potápěčů, kteří dýchají 100% kyslík, prokázala snížení průtoku krve mozkem v několika oblastech mozku (23 Di Pieroa et al 2002).

Metabolismus mozku závisí na nepřetržitém přísunu glukózy, která je při hypoglykémii navozené delší prací potlačena (1 Nybo et al 2003). Mozek je však schopen do určité míry využívat jiné substráty, jako je laktát, který je absorbován v množství úměrném arteriální koncentraci (2 Dalsgaard et al 2003). Zdá se tedy, že mozek je při delší práci schopen vstřebat laktát ve stejném množství jako glukózu. Také se zdá, že laktát je metabolizován, protože se nehromadí v míšní tekutině nebo mozkové tkáni (3 Madsen et al 1999). V klidu je mozková absorpce glukózy vyvážena proporcionální absorpcí kyslíku (přibližně 1:6). Když je mozek aktivován, je tato rovnováha narušena regionálně (4 Fox Raichle et al 1986) i globálně (5 Madsen 1995). V klidu, kdy je koncentrace laktátu v séru nízká, je význam laktátu pro metabolismus mozku minimální, ale při fyzické aktivitě, kdy laktát v plazmě stoupá, se absorpce zvyšuje a přispívá ke snížení metabolického poměru mozku.

Základní příčina poklesu metabolického poměru mozku během fyzické aktivity není známa. Ale nadměrné množství sacharidů (v poměru ke kyslíku) může dosáhnout úrovně srovnatelné s celkovým množstvím mozkového glykogenu (6 Dalsgaard et al 2004).

Zdá se také, že aktivovaný mozek uvolňuje IL-6 a HSP-72 (7 Nybo et al 2002). Na druhé straně je mozkem absorbováno pouze malé množství amonia (8 Nybo et al 2005), což částečně – kromě zvýšení teploty (9 Nybo et al 2002) – vysvětluje, proč je autoregulace mozku méně stabilní při zvláště intenzivním fyzická aktivita (10 Ogoh a kol. 2005), jak je známo u pacientů v kómatu způsobeném jaterním selháním (11 Larsen a kol. 1996).

Možným vysvětlením poklesu metabolického poměru v mozku během fyzické aktivity je, že tento mechanismus může být v mozku krys potlačen po podání nespecifického beta-blokátoru propanololu (12 Schmalbruch et al 2002), zatímco kardioselektivní lék metoprolol nikoli mají stejný účinek u lidí (13 Dalsgaard et al 2004).

Dosud však není známo, jak jsou průtok krve mozkem a metabolismus ovlivněny „ponořením obličeje“ a současně prodlouženou fyzickou aktivitou, a tedy zvýšením laktátu při hyperbarickém tlaku (3 m dybde), dýcháním atmosférického vzduchu, podobným okolnostem pro pracují vyškolení potápěči.

Pravděpodobně to způsobí pokles průtoku krve mozkem a časem kognitivní deficity.

Erytropoetin (rhEPO) je dobře známá droga, používaná jako doping ve sportu po dobu asi 15 let (24 Parisotto R et al, 2001). Dosud jediné známé zlepšení atletického výkonu pomocí rhEPO je způsobeno periferními zlepšeními a zejména schopností krve transportovat kyslík do pracujících svalů (25 A Gaudard et al, 2003); to bylo dokumentováno zvýšením hematokritu (25 A Gaudard et al, 2003). rhEPO má také neuroprotektivní účinek na neurony u pacientů s poškozením neuronů způsobeným cerebrální hypoxickou ischemií (26, HH Marti 2004).

rhEPO také pracuje na řadě cerebrálních mechanismů, včetně zvýšeného motorického a prostorového učení, zvýšené produkce dopaminu a zlepšené nervové funkce prostřednictvím aktivace vápníkových kanálů (26, HH Marti 2004). Zlepšené motorické učení může zlepšit výběr profesionálních potápěčů během práce a může být také fyzickým výkonem a mechanickou účinností. Menší koncentrace dopaminu v mozku může způsobit zvýšenou únavu a zvýšená produkce dopaminu způsobená léčbou rhEPO může oddálit únavu během fyzické aktivity. Intravenózní injekce rhEPO zvýší rhEPO v mozkomíšním moku, protože rhEPO je schopen procházet krevním mozkem (26, HH Marti 2004). To vše dohromady může naznačovat, že rhEPO působí nejen na fyzickou výkonnost, ale má také účinky na mozek. Zvýšená koncentrace rhEPO by mohla zlepšit funkci mozku stimulací neurální funkce a tím vyvolat zvýšené uvolňování dopaminu, snížit nesoulad mezi absorpcí kyslíku a glukózy, zlepšit dobrovolnou aktivaci a zvýšit účinek prostřednictvím zlepšeného motorického učení. rhEPO má také vliv na stav pacientů s rakovinou a dialyzovaných pacientů, nejen vysvětlovaných pouhým zvýšením hemokritu (27, W Jelkmann, 2004).

Tento projekt přidá nové poznatky v pochopení mechanismů klinického použití rhEPO.

Erytropoetin (EPO) je hematopoetický růstový faktor primárně syntetizovaný v ledvinách. Stimuluje erytropoézu. Nové výzkumy ukázaly, že EPO může být neuroprotektivní při mozkové ischémii, mozkovém traumatu, autoimunitní encefalomyelitidě a kainattoksicitet (26, HH Marti 2004)). Patofyziologie je dosud neznámá, ale může sekundárně k indukci genu, prostřednictvím suprese zánětlivé reakce, jako je indukovatelná syntéza oxidů dusíku (iNOS) a mitogenem aktivovaná proteinkináza (MAPK), k potlačení apoptózy. Také může být pravděpodobné, že EPO upreguluje antioxidanty. U krys rhEPO zvýšilo přežití po oběhovém šoku, vyvolaném celkovou ischemií/reperfuzí splanchnicus (28 F Squadrito et al, 1999). Léčba rhEPO potlačila aktivitu endotoxinem zprostředkovaného zvýšení NO. rhEPO potlačuje produkci iNOS v buňkách hladkého svalstva po stimulaci prozánětlivého IL-1. Tyto účinky rhEPO se projevují hodiny až dny po léčbě poměrně vysokými solitárními dávkami a zdá se, že jsou nezávisle zprostředkovány erytropoetickým účinkem, kterého lze dosáhnout pouze po týdnech nepřetržité léčby rhEPO (29 E Kusano et al, 1999, 30 Brines ML a kol., 2000).

Účel této studie Účelem této studie je prozkoumat, jak je u trénovaných sportovních potápěčů ovlivněn průtok krve mozkem a metabolismus ponořením obličeje do ponoru a současně zadržením dechu při normobarickém a hyperbarickém tlaku (hloubka 3 m) při dýchání atmosférického vzduchu. Budou měřeny IL-6, HSP-72, laktát, amonium a tělesná teplota. Okysličení mozku a svalů bude měřeno blízkými infračervenými spektroskopy (NIRS). Dále budeme zkoumat, zda malá dávka rhEPO ovlivňuje uvedené parametry při simulovaném ponoru v tlakové komoře s chlazením obličeje.

Hypotéza Průtok krve mozkem u trénovaných potápěčů bude snížen při dlouhodobé fyzické aktivitě při současném ponoru do obličeje a zadržení dechu pod hyperbarickým tlakem při dýchání atmosférického vzduchu.

Dojde k vydání IL-6 a HSP-72. Předběžné ošetření malým množstvím rhEPO před delší fyzickou aktivitou během simulovaného ponoru má ochranný účinek na prokrvení mozku a okysličení.