¿Puede la eritropoyetina proteger el flujo sanguíneo cerebral y la oxigenación durante una inmersión simulada?

Fondo

Durante el enfriamiento facial y especialmente durante la contención de la respiración, los mamíferos, y también los humanos, pueden provocar el llamado reflejo de inmersión, que causa bradicardia, vasoconstricción periférica y centralización del flujo sanguíneo al cerebro, los pulmones y el corazón (18 Foster et al 2005), pero el reflejo se suprime con la actividad física. El reflejo de inmersión se puede provocar solo conteniendo la respiración y será más pronunciado durante el enfriamiento facial simultáneo, pero no mediante la estimulación de otros receptores de la piel (19 Asmussen et al 1968).

La presión intrapleural y el volumen pulmonar afectan el reflejo de inmersión de tal manera que cuanto menos parte de la capacidad vital se utiliza, más pronunciada es la bradicardia. Esto se explica por el hecho de que los receptores de estiramiento pulmonar se activan menos con volúmenes pulmonares más pequeños y, por lo tanto, envían una salida aferente vagal más pequeña.

El reflejo de inmersión tiene un efecto de conservación de oxígeno, debido a la intensa vasoconstricción tanto en las vísceras como en los músculos, y simultáneamente con la reducción del gasto cardíaco (GC). Por lo tanto, el lactato plasmático aumentará para compensar el menor flujo sanguíneo regional. Si uno hiperventila con oxígeno al 100 %, el reflejo aún se puede provocar, pero es más pronunciado durante la asfixia. Los buceadores deportivos experimentados, que han estado buceando durante más de 7 a 10 años, han reducido la acidosis posterior a la apnea y el estrés oxidativo (18 Foster et al 2005), pero probablemente también menos sensibilidad a la hipoxia progresiva y la hipercapnia, porque estos individuos tienen una inmersión más pronunciada. reflejo.

Las personas con apnea del sueño, como los buzos entrenados en apnea, están expuestas a episodios repetitivos de hipoxia e hipercapnia durante el sueño, de hasta 30 a 60 segundos, y han desarrollado una menor sensibilidad para esto. Estos pacientes suelen tener una actividad crónicamente mayor del sistema nervioso simpático, mayor resistencia periférica y presión arterial (18 Foster et al 2005).

SCUBA Los buzos deportivos, que bucean más de 100 veces al año, especialmente en agua fría, tienen un flujo sanguíneo cerebral disminuido y un déficit cognitivo (20 Slosman et al 2003). La edad y el índice de masa corporal (IMC) se asocian con la disminución del flujo sanguíneo cerebral y el déficit cognitivo, posiblemente porque los buceadores SCUBA con un IMC más alto tienen reservas más grandes de nitrógeno en sus tejidos adiposos, lo que provoca una menor incidencia no sintomática de enfermedad por descompresión. (20 Slosman et al 2003). Pero es obvio suponer que podría ser causado por una disminución del flujo sanguíneo cerebral, debido al reflejo de inmersión.

También se ha demostrado que escalar a altitudes elevadas (entre 54488 y 8848 m) provoca un déficit cognitivo. Los que tenían los síntomas más pronunciados, eran muy sensibles a la hipoxia por hiperventilación. Se sospechaba que la hipocapnia debida a la hiperventilación estaba provocando una disminución del flujo sanguíneo cerebral (33 Hornbein TF et al 1989).

La ultrasonografía Doppler transcraneal (TCD) proporciona un valor reproducible para la perfusión cerebral mediante un muestreo continuo no invasivo en tiempo real (14 Aslid et al 1982). Un único transductor piezoeléctrico envía y recoge ultrasonido a través de la región temporal del cráneo, donde es más delgado. De este modo se puede estimar el flujo sanguíneo de la arteria cerebral anterior, media (MCA) y posterior y basilar.

Con TCD se puede mostrar qué partes del cerebro se activan durante el trabajo estático y dinámico (15 Colebatch et al 1991, 16 Dahl et al 1992). Además, la vasodilatación cuando el CO2 es alto se observa como un aumento en el flujo sanguíneo arterial y los émbolos pequeños envían una señal característica durante la cirugía carotídea (17 Halsey et al 1986).

Con imágenes de resonancia magnética funcional dependientes del nivel de oxigenación sanguínea, la resonancia magnética funcional BOLD demuestra que la hipercapnia inducida por la retención de la respiración produce un mayor flujo sanguíneo cerebral en la corteza sensoriomotora, la corteza frontal, los ganglios basales, la corteza visual y el cerebelo (21 Kastrup et al 1999 ). Los cambios más grandes se ven en el cerebelo y los más pequeños en la corteza frontal (21 Kastrup et al 1999).

Con TCD se puede demostrar que el flujo sanguíneo cerebral aumenta en ACM en sujetos sanos durante el enfriamiento facial, con ventilación normal, en reposo en posición supina sin afectar la presión arterial sistémica (22 Browna et al 2003). Se ha demostrado que la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) durante la presión normobárica e hiperbárica de buzos profesionales que respiran oxígeno al 100% reduce el flujo sanguíneo cerebral en varias regiones del cerebro (23 Di Pieroa et al 2002).

El metabolismo cerebral depende de un suministro continuo de glucosa, que se suprime durante la hipoglucemia inducida por el trabajo prolongado (1 Nybo et al 2003). Sin embargo, el cerebro es capaz de utilizar otros sustratos hasta cierto punto, como el lactato, que se absorbe en una cantidad proporcional a la concentración arterial (2 Dalsgaard et al 2003). Entonces parece que el cerebro durante un trabajo prolongado es capaz de tener una absorción de lactato en la misma cantidad que la glucosa. También parece que el lactato se metaboliza, ya que no se acumula en el líquido cefalorraquídeo ni en el tejido cerebral (3 Madsen et al 1999). En reposo, la absorción cerebral de glucosa se equilibra con una absorción de oxígeno proporcional (aproximadamente 1:6). Cuando se activa el cerebro, este equilibrio se altera regionalmente (4 Fox Raichle et al 1986) y globalmente (5 Madsen 1995). En reposo, donde la concentración de lactato en suero es baja, la importancia del lactato para el metabolismo cerebral es mínima, pero durante la actividad física, donde el lactato plasmático aumenta, la absorción aumenta y contribuye a la disminución de la tasa metabólica cerebral.

Se desconoce la causa subyacente de la caída de la tasa metabólica cerebral durante la actividad física. Pero la cantidad excesiva de carbohidratos (en proporción al oxígeno) puede alcanzar un nivel comparable a la cantidad total de glucógeno cerebral (6 Dalsgaard et al 2004).

También el cerebro activado parece liberar IL-6 y HSP-72 (7 Nybo et al 2002). Por otro lado, el cerebro absorbe solo una pequeña cantidad de amonio (8 Nybo et al 2005), lo que en parte, además del aumento de la temperatura (9 Nybo et al 2002), explica por qué la autorregulación cerebral es menos estable durante períodos especialmente intensos. actividad física (10 Ogoh et al 2005), como se sabe de pacientes en coma causado por insuficiencia hepática (11 Larsen et al 1996).

Una posible explicación de la caída en la tasa metabólica cerebral durante la actividad física es que este mecanismo puede anularse en el cerebro de rata después de la administración del fármaco betabloqueante no específico propanolol (12 Schmalbruch et al 2002), mientras que el fármaco cardioselectivo metoprolol no lo hace. tienen el mismo efecto en humanos (13 Dalsgaard et al 2004).

Pero aún se desconoce cómo el flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo se ven afectados por una "inmersión facial" y, al mismo tiempo, una actividad física prolongada y, por lo tanto, un aumento en el lactato bajo presión hiperbárica (3 m dybde), respirando aire atmosférico, similar a las circunstancias para trabajan buzos entrenados.

Es de suponer que provocará una caída en el flujo sanguíneo cerebral y, con el tiempo, déficits cognitivos.

La eritropoyetina (rhEPO) es una droga bien conocida, utilizada como dopante en los deportes durante unos 15 años (24 Parisotto R et al, 2001). Hasta ahora, la única mejora conocida en el rendimiento atlético por rhEPO es causada por mejoras periféricas y especialmente la capacidad de la sangre para transportar oxígeno a los músculos activos (25 A Gaudard et al, 2003); esto ha sido documentado por un aumento en el hematocrito (25 A Gaudard et al, 2003). La rhEPO también tiene un efecto neuroprotector sobre las neuronas en pacientes con daño neuronal causado por isquemia hipóxica cerebral (26, HH Marti 2004).

La rhEPO también actúa sobre una serie de mecanismos cerebrales, incluido el aprendizaje motor y espacial mejorado, el aumento de la producción de dopamina y la mejora de la función neuronal a través de la activación de los canales de calcio (26, HH Marti 2004). El aprendizaje motor mejorado puede mejorar las opciones de los buzos profesionales durante el trabajo y también puede ser el rendimiento físico y la eficiencia mecánica. Una menor concentración de dopamina en el cerebro puede aumentar la fatiga, y el aumento de la producción de dopamina causado por el tratamiento con rhEPO puede retrasar la fatiga durante la actividad física. La inyección intravenosa de rhEPO aumentará la rhEPO en los líquidos cefalorraquídeos, ya que la rhEPO es capaz de atravesar la sangre del cerebro (26, HH Marti 2004). En conjunto, esto puede indicar que la rhEPO no solo funciona en el rendimiento físico, sino que también tiene efectos en el cerebro. Una mayor concentración de rhEPO podría mejorar la función cerebral al estimular la función neural y, por lo tanto, inducir una mayor liberación de dopamina, reducir el desajuste entre la absorción de oxígeno y glucosa, mejorar la activación voluntaria y aumentar el efecto a través de un mejor aprendizaje motor. La rhEPO también tiene un efecto sobre el estado de los pacientes con cáncer y diálisis, que no solo se explica por el aumento del hematocrito (27, W Jelkmann, 2004).

Este proyecto agregará nuevos conocimientos en la comprensión de los mecanismos de uso clínico de rhEPO.

La eritropoyetina (EPO) es un factor de crecimiento hematopoyético sintetizado principalmente en los riñones. Estimula la eritropoyesis. Nuevas investigaciones han demostrado que la EPO puede ser neuroprotectora en isquemia cerebral, traumatismo cerebral, encefalomielitis autoinmune y kainattoksicitet (26, HH Marti 2004)). La fisiopatología aún se desconoce, pero puede ser secundaria a la inducción de genes, a través de la supresión de la respuesta inflamatoria, como la síntesis de óxido de nitrógeno inducible (iNOS) y la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), para suprimir la apoptosis. También puede ser plausible que la EPO aumente los antioxidantes. En ratas, la rhEPO ha aumentado la supervivencia después del shock circulatorio, inducido por la isquemia/reperfusión total del esplácnico (28 F Squadrito et al, 1999). El tratamiento con rhEPO suprimió la actividad del aumento de NO mediado por endotoxina. La rhEPO suprime la producción de iNOS en las células del músculo liso después de la estimulación de la IL-1 proinflamatoria. Estos efectos de la rhEPO se expresan de horas a días después del tratamiento con dosis únicas bastante altas y parecen estar mediados de forma independiente por el efecto eritropoyético, que solo puede lograrse después de semanas de tratamiento continuo con rhEPO (29 E Kusano et al, 1999, 30 Brines ML et al, 2000).

Propósito de este estudio El propósito de este estudio es investigar cómo el flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo se ven afectados por el buceo de inmersión facial y, al mismo tiempo, por contener la respiración durante la presión normobárica e hiperbárica (3 m de profundidad) al respirar aire atmosférico en buzos deportivos entrenados. Se medirán IL-6, HSP-72, lactato, amonio y temperatura corporal. La oxigenación cerebral y muscular se medirá mediante espectroscopía de infrarrojo cercano (NIRS). Además, investigaremos si una pequeña dosis de rhEPO afecta los parámetros mencionados durante una inmersión simulada en una cámara de presión con enfriamiento facial.

Hipótesis El flujo sanguíneo cerebral en buzos entrenados disminuirá durante la actividad física prolongada durante la inmersión de inmersión frontal y la retención de la respiración bajo presión hiperbárica al respirar aire atmosférico.

Habrá un lanzamiento de IL-6 y HSP-72. El pretratamiento con una pequeña cantidad de rhEPO antes de la actividad física prolongada durante una inmersión simulada tiene un efecto protector sobre el flujo sanguíneo y la oxigenación del cerebro.