A eritropoietina pode proteger o fluxo sanguíneo cerebral e a oxigenação durante o mergulho simulado?

Fundo

Durante o resfriamento facial e especialmente durante a suspensão da respiração, os mamíferos - e também os humanos - podem desencadear o chamado reflexo de mergulho, causando bradicardia, vasoconstrição periférica e centralização do fluxo sanguíneo para o cérebro, pulmões e coração (18 Foster et al 2005), mas o reflexo é suprimida pela atividade física. O reflexo de mergulho pode ser desencadeado apenas pela retenção da respiração e será mais pronunciado durante o resfriamento facial simultâneo, mas não pela estimulação de outros receptores da pele (19 Asmussen et al 1968).

A pressão intrapleural e o volume pulmonar afetam o reflexo de mergulho de forma que quanto menos parte da capacidade vital for utilizada, mais pronunciada será a bradicardia. Isso é explicado pelo fato de que os receptores de estiramento pulmonar são menos ativados por volumes pulmonares menores e, assim, enviam uma saída aferente vagal menor.

O reflexo de mergulho tem um efeito de conservação de oxigênio, devido à intensa vasoconstrição tanto nas vísceras quanto nos músculos, e simultaneamente com a redução do débito cardíaco (DC). Portanto, o lactato plasmático aumentará, para compensar o menor fluxo sanguíneo regional. Se alguém hiperventila com 100% de oxigênio, o reflexo ainda pode ser provocado, mas é mais pronunciado durante a asfixia. Mergulhadores experientes, que mergulham há mais de 7 a 10 anos, reduziram a acidose pós-apneia e o estresse oxidativo (18 Foster et al 2005), mas provavelmente também menos sensibilidade para hipóxia progressiva e hipercapnia, porque esses indivíduos têm um mergulho mais pronunciado reflexo.

Pessoas com apnéia do sono são, como mergulhadores treinados em apneia, expostas a episódios repetitivos de hipóxia e hipercapnia durante o sono, de até 30 a 60 segundos, e desenvolveram uma sensibilidade menor para isso. Esses pacientes geralmente apresentam atividade cronicamente mais elevada do sistema nervoso simpático, maior resistência periférica e pressão arterial (18 Foster et al 2005).

Mergulhadores SCUBA Sports, que mergulham mais de 100 vezes por ano, especialmente em água fria, têm fluxo sanguíneo cerebral diminuído e déficit cognitivo (20 Slosman et al 2003). A idade e o índice de massa corporal (IMC) estão associados à diminuição do fluxo sanguíneo cerebral e ao déficit cognitivo, possivelmente porque, mergulhadores SCUBA com IMC mais alto, têm maiores reservas de nitrogênio em seus tecidos adiposos, o que resulta em menores incidências assintomáticas de doença descompressiva (20 Slosman e outros 2003). Mas é óbvio supor que isso poderia ser causado pela diminuição do fluxo sanguíneo cerebral, por causa do reflexo de mergulho.

Também é mostrado que escalar para grandes altitudes (entre 54488 e 8848 m) causa déficit cognitivo. Aqueles que tiveram os sintomas mais pronunciados, foram muito sensíveis à hipóxia por hiperventilação. Suspeitou-se que a hipocapnia devido à hiperventilação estava causando diminuição do fluxo sanguíneo cerebral (33 Hornbein TF et al 1989).

A ultrassonografia Doppler transcraniana (TCD) fornece um valor reprodutível para a perfusão cerebral por amostragem contínua não invasiva em tempo real (14 Aslid et al. 1982). Um único transdutor piezoelétrico envia e coleta o ultrassom pela região temporal do crânio, onde é mais fino. Por este meio pode ser estimado o fluxo sanguíneo da artéria cerebral anterior, média (MCA) e posterior e basilar.

Com o TCD, pode-se mostrar quais partes do cérebro são ativadas durante o trabalho estático e dinâmico (15 Colebatch et al 1991, 16 Dahl et al 1992). Também a vasodilatação quando o CO2 está alto é vista como um aumento no fluxo sanguíneo arterial, e pequenos êmbolos enviam um sinal característico durante a cirurgia da carótida (17 Halsey et al. 1986).

Com a ressonância magnética funcional dependente do nível de oxigenação sanguínea, o BOLD fMRI mostra que a hipercapnia induzida por apneia fornece um fluxo sanguíneo cerebral maior no córtex sensório-motor, córtex frontal, nos gânglios basais, no córtex visual e no cerebelo (21 Kastrup et al 1999 ). As maiores mudanças são observadas no cerebelo e as menores no córtex frontal (21 Kastrup et al 1999).

Com TCD pode ser demonstrado que o fluxo sanguíneo cerebral aumenta em ACM em indivíduos saudáveis ​​durante o resfriamento facial, com ventilação normal, quando em repouso em posição supina sem afetar a pressão arterial sistêmica (22 Browna et al 2003). A tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) durante a pressão normobárica e hiperbárica de mergulhadores profissionais respirando 100% de oxigênio mostrou reduzir o fluxo sanguíneo cerebral em várias regiões do cérebro (23 Di Pieroa et al 2002).

O metabolismo cerebral depende de um suprimento contínuo de glicose, que é suprimido durante a hipoglicemia induzida por trabalho prolongado (1 Nybo et al 2003). No entanto, o cérebro é capaz de usar outros substratos até certo ponto, como o lactato, que é absorvido em uma quantidade proporcional à concentração arterial (2 Dalsgaard et al 2003). Assim, parece que o cérebro durante o trabalho prolongado é capaz de ter uma absorção de lactato na mesma quantidade que a glicose. Também parece que o lactato está sendo metabolizado, uma vez que não é acumulado no fluido espinhal ou tecido cerebral (3 Madsen et al 1999). Em repouso, a absorção cerebral de glicose é equilibrada por uma absorção proporcional de oxigênio (aproximadamente 1:6). Quando o cérebro é ativado, esse equilíbrio é perturbado regionalmente (4 Fox Raichle et al 1986) e globalmente (5 Madsen 1995). Em repouso, onde a concentração de lactato no soro é baixa, a importância do lactato para o metabolismo cerebral é mínima, mas durante a atividade física, onde o lactato plasmático aumenta, a absorção aumenta e contribui para a diminuição da taxa metabólica cerebral.

A causa subjacente para a queda na taxa metabólica cerebral durante a atividade física não é conhecida. Mas a quantidade excessiva de carboidrato (em proporção ao oxigênio) pode atingir um nível, comparável à quantidade total de glicogênio cerebral (6 Dalsgaard et al 2004).

Além disso, o cérebro ativado parece liberar IL-6 e HSP-72 (7 Nybo et al 2002). Por outro lado, apenas uma pequena quantidade de amônio é absorvida pelo cérebro (8 Nybo et al 2005), o que em parte - além de um aumento na temperatura (9 Nybo et al 2002) - explica por que a autorregulação cerebral é menos estável durante períodos especialmente intensos atividade física (10 Ogoh et al 2005), como conhecido de pacientes em coma causado por insuficiência hepática (11 Larsen et al 1996).

Uma possível explicação para a queda na taxa metabólica cerebral durante a atividade física é que esse mecanismo pode ser anulado no cérebro de ratos após a administração do fármaco betabloqueador inespecífico propanolol (12 Schmalbruch et al 2002), enquanto o fármaco cardiosseletivo metoprolol não têm o mesmo efeito em humanos (13 Dalsgaard et al 2004).

Mas ainda não se sabe como o fluxo sanguíneo cerebral e o metabolismo são afetados por um "mergulho de imersão facial" e atividade física prolongada simultaneamente e, portanto, um aumento do lactato sob pressão hiperbárica (3 m dybde), respirando ar atmosférico, semelhante às circunstâncias para mergulhadores treinados trabalham.

Presumivelmente, causará uma queda no fluxo sanguíneo cerebral e, com o tempo, déficits cognitivos.

A eritropoetina (rhEPO) é uma droga bem conhecida, usada como doping no esporte há cerca de 15 anos (24 Parisotto R et al, 2001). Até agora, o único aumento conhecido na realização atlética por rhEPO é causado por melhorias periféricas e especialmente na capacidade do sangue de transportar oxigênio para os músculos em atividade (25 A Gaudard et al, 2003); isso foi documentado por um aumento no hematócrito (25 A Gaudard et al, 2003). A rhEPO também tem um efeito neuroprotetor nos neurônios em pacientes com dano neuronal causado por isquemia cerebral hipóxica (26, HH Marti 2004).

A rhEPO também atua em uma série de mecanismos cerebrais, incluindo aprendizado motor e espacial aprimorado, produção aumentada de dopamina e função neural aprimorada por meio da ativação de canais de cálcio (26, HH Marti 2004). O aprendizado motor aprimorado pode melhorar as escolhas dos mergulhadores profissionais durante o trabalho e também pode melhorar o desempenho físico e a eficiência mecânica. Menos concentração de dopamina no cérebro pode causar aumento da fadiga, e aumento da produção de dopamina causada pelo tratamento com rhEPO pode retardar a fadiga durante a atividade física. A injeção intravenosa de rhEPO aumentará a rhEPO no líquido cefalorraquidiano, uma vez que a rhEPO é capaz de atravessar o sangue cerebral (26, HH Marti 2004). Tudo junto pode indicar que a rhEPO não só funciona no desempenho físico, mas também tem efeitos no cérebro. Uma concentração aumentada de rhEPO pode melhorar a função cerebral estimulando a função neural e, assim, induzir o aumento da liberação de dopamina, reduzir a incompatibilidade entre a absorção de oxigênio e glicose, melhorar a ativação voluntária e aumentar o efeito por meio do aprendizado motor aprimorado. A rhEPO também tem um efeito sobre a condição de pacientes com câncer e em diálise, não apenas explicado pelo heamócrito aumentado (27, W Jelkmann, 2004).

Este projeto agregará novos conhecimentos na compreensão dos mecanismos de uso clínico da rhEPO.

A eritropoetina (EPO) é um fator de crescimento hematopoiético sintetizado principalmente nos rins. Estimula a eritropoiese. Novas investigações mostraram que a EPO pode ser neuroprotetora em isquemia cerebral, trauma cerebral, encefalomielite autoimune e kainattoksicitet (26, HH Marti 2004)). A fisiopatologia ainda é desconhecida, mas pode secundariamente à indução gênica, por meio da supressão da resposta inflamatória, como a síntese induzível de óxido de nitrogênio (iNOS) e proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), para suprimir a apoptose. Também pode ser plausível que a EPO regula positivamente os antioxidantes. Em ratos, a rhEPO aumentou a sobrevida após choque circulatório, induzido por isquemia total/reperfusão do esplâncnico (28 F Squadrito et al, 1999). O tratamento com rhEPO suprimiu a atividade do aumento de NO mediado por endotoxinas. A rhEPO suprime a produção de iNOS em células musculares lisas após estimulação da IL-1 pró-inflamatória. Esses efeitos da rhEPO são expressos de horas a dias após o tratamento com doses solitárias bastante altas e parecem ser mediados independentemente pelo efeito eritropoiético, que só pode ser alcançado após semanas de tratamento contínuo com rhEPO (29 E Kusano et al, 1999, 30 Brines ML e outros, 2000).

Objetivo deste estudo O objetivo deste estudo é investigar como o fluxo sanguíneo cerebral e o metabolismo são afetados pelo mergulho de imersão facial e simultaneamente pela apneia durante pressão normobárica e hiperbárica (3 m de profundidade) ao respirar ar atmosférico em mergulhadores esportivos treinados. Serão medidos IL-6, HSP-72, lactato, amônia e temperatura corporal. A oxigenação cerebral e muscular será medida por espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS). Além disso, investigaremos se uma pequena dose de rhEPO afeta os parâmetros mencionados durante o mergulho simulado em câmara de pressão com resfriamento facial.

Hipótese O fluxo sanguíneo cerebral em mergulhadores treinados será diminuído durante atividade física prolongada durante o mergulho de imersão facial e a respiração simultânea sob pressão hiperbárica ao respirar ar atmosférico.

Haverá um lançamento de IL-6 e HSP-72. O pré-tratamento com uma pequena quantidade de rhEPO antes da atividade física prolongada durante o mergulho simulado tem um efeito protetor no fluxo sanguíneo cerebral e na oxigenação.