Czy erytropoetyna może chronić mózgowy przepływ krwi i natlenienie podczas symulowanego nurkowania?

Tło

Czy podczas ochładzania twarzy, a zwłaszcza podczas wstrzymania oddechu, ssaki – a także ludzie – mogą wywołać tzw. jest tłumiony przez aktywność fizyczną. Odruch nurkowania może być wywołany samym wstrzymaniem oddechu i będzie bardziej wyraźny podczas jednoczesnego chłodzenia twarzy, ale nie przez stymulację innych receptorów skóry (19 Asmussen i wsp. 1968).

Ciśnienie wewnątrzopłucnowe i objętość płuc wpływają na odruch nurkowy w taki sposób, że im mniejsza część pojemności życiowej jest wykorzystywana, tym wyraźniejsza jest bradykardia. Wyjaśnia to fakt, że receptory rozciągania płuc są mniej aktywowane przez mniejsze objętości płuc, a tym samym wysyłają mniejszą moc aferentną nerwu błędnego.

Odruch nurkowy ma działanie oszczędzające tlen, ze względu na intensywne zwężenie naczyń zarówno w trzewiach, jak i mięśniach, a jednocześnie ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca (CO). Dlatego mleczan osocza wzrośnie, aby zrekompensować mniejszy regionalny przepływ krwi. Jeśli ktoś hiperwentyluje się ze 100% tlenem, to odruch może być nadal wywołany, ale jest bardziej wyraźny podczas asfiksji. Doświadczeni nurkowie sportowi, którzy nurkują od ponad 7-10 lat, mają zmniejszoną kwasicę po bezdechu i stres oksydacyjny (18 Foster et al 2005), ale prawdopodobnie także mniejszą wrażliwość na postępującą hipoksję i hiperkapnię, ponieważ osoby te mają bardziej wyraźny odruch.

Osoby z bezdechem sennym są, podobnie jak wyszkoleni nurkowie na wstrzymanym oddechu, narażone na powtarzające się epizody niedotlenienia i hiperkapni podczas snu, trwające do 30 do 60 sekund, i rozwinęły na to mniejszą wrażliwość. Pacjenci ci mają zazwyczaj przewlekle wyższą aktywność współczulnego układu nerwowego, wyższy opór obwodowy i ciśnienie krwi (18 Foster i wsp. 2005).

Nurkowie sportowi, którzy nurkują ponad 100 razy w roku, zwłaszcza w zimnych wodach, mają zmniejszony mózgowy przepływ krwi i deficyty poznawcze (20 Slosman et al 2003). Wiek i wskaźnik masy ciała (BMI) są związane ze zmniejszonym mózgowym przepływem krwi i deficytem poznawczym, prawdopodobnie dlatego, że nurkowie z wyższym BMI mają większe pule azotu w tkance tłuszczowej, co z kolei powoduje mniejsze bezobjawowe przypadki choroby dekompresyjnej (20 Slosman i in. 2003). Ale oczywiste jest założenie, że może to być spowodowane zmniejszonym mózgowym przepływem krwi, z powodu odruchu nurkowego.

Wykazano również, że wspinanie się na duże wysokości (między 54488 a 8848 m) powoduje deficyt poznawczy. Ci, którzy mieli najbardziej wyraźne objawy, byli bardzo wrażliwi na niedotlenienie przez hiperwentylację. Podejrzewano, że hipokapnia spowodowana hiperwentylacją powoduje zmniejszenie przepływu krwi w mózgu (33 Hornbein TF i in. 1989).

Przezczaszkowa ultrasonografia dopplerowska (TCD) daje powtarzalną wartość perfuzji mózgu poprzez ciągłe nieinwazyjne pobieranie próbek w czasie rzeczywistym (14 Aslid i wsp. 1982). Pojedynczy przetwornik piezoelektryczny wysyła i zbiera ultradźwięki przez obszar skroniowy czaszki, gdzie jest on najcieńszy. W ten sposób można oszacować przepływ krwi w tętnicy mózgowej przedniej, środkowej (MCA) i tylnej oraz podstawnej.

Dzięki TCD można pokazać, które części mózgu są aktywowane podczas pracy statycznej i dynamicznej (15 Colebatch i in. 1991, 16 Dahl i in. 1992). Również rozszerzenie naczyń, gdy CO2 jest wysokie, jest postrzegane jako wzrost przepływu krwi tętniczej, a małe zatory wysyłają charakterystyczny sygnał podczas operacji tętnicy szyjnej (17 Halsey i wsp. 1986).

Za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego zależnego od poziomu natlenienia krwi, BOLD fMRI wykazano, że wywołana wstrzymaniem oddechu hiperkapnia powoduje wyższy mózgowy przepływ krwi w korze czuciowo-ruchowej, korze czołowej, zwojach podstawy mózgu, korze wzrokowej i móżdżku (21 Kastrup i wsp. 1999). ). Największe zmiany obserwuje się w móżdżku, a najmniejsze w korze czołowej (21 Kastrup i wsp. 1999).

Za pomocą TCD można wykazać, że mózgowy przepływ krwi wzrasta w MCA u zdrowych osób podczas chłodzenia twarzy, przy normalnej wentylacji, podczas odpoczynku w pozycji leżącej bez wpływu na systemowe ciśnienie krwi (22 Browna i wsp. 2003). Tomografia komputerowa emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT) – skanowanie podczas ciśnienia normobarycznego i hiperbarycznego profesjonalnych nurków oddychających 100% tlenem wykazało, że zmniejsza mózgowy przepływ krwi w kilku obszarach mózgu (23 Di Pieroa i in. 2002).

Metabolizm mózgu zależy od ciągłego dostarczania glukozy, która jest tłumiona podczas hipoglikemii wywołanej długotrwałą pracą (1 Nybo i wsp. 2003). Mózg jest jednak w stanie w pewnym stopniu wykorzystywać inne substraty, takie jak mleczan, który jest wchłaniany w ilości proporcjonalnej do stężenia w krwi tętniczej (2 Dalsgaard i in. 2003). Wydaje się więc, że mózg podczas długotrwałej pracy jest w stanie przyswoić mleczan w takiej samej ilości jak glukoza. Wydaje się również, że mleczan jest metabolizowany, ponieważ nie gromadzi się w płynie mózgowo-rdzeniowym ani w tkance mózgowej (3 Madsen i wsp. 1999). W spoczynku wchłanianie glukozy przez mózg jest równoważone przez proporcjonalne wchłanianie tlenu (w przybliżeniu 1:6). Kiedy mózg jest aktywowany, równowaga ta jest zaburzona regionalnie (4 Fox Raichle i in. 1986) i globalnie (5 Madsen 1995). W spoczynku, gdy stężenie mleczanów w surowicy jest niskie, znaczenie mleczanów dla metabolizmu mózgu jest minimalne, natomiast podczas aktywności fizycznej, gdy stężenie mleczanów w osoczu wzrasta, wchłanianie wzrasta, co przyczynia się do obniżenia współczynnika metabolicznego mózgu.

Podstawowa przyczyna spadku współczynnika metabolicznego mózgu podczas aktywności fizycznej nie jest znana. Ale nadmierna ilość węglowodanów (w stosunku do tlenu) może osiągnąć poziom porównywalny z całkowitą ilością glikogenu mózgowego (6 Dalsgaard i in. 2004).

Również aktywowany mózg wydaje się uwalniać IL-6 i HSP-72 (7 Nybo i wsp. 2002). Z drugiej strony tylko niewielka ilość amonu jest wchłaniana przez mózg (8 Nybo i in. 2005), co częściowo – oprócz wzrostu temperatury (9 Nybo i in. 2002) – wyjaśnia, dlaczego autoregulacja mózgu jest mniej stabilna podczas szczególnie intensywnych aktywność fizyczna (10 Ogoh i in. 2005), jak wiadomo od pacjentów w śpiączce spowodowanej niewydolnością wątroby (11 Larsen i in. 1996).

Możliwym wyjaśnieniem spadku współczynnika metabolicznego mózgu podczas aktywności fizycznej jest to, że mechanizm ten można zignorować w mózgu szczura po podaniu niespecyficznego leku beta-adrenolitycznego propanololu (12 Schmalbruch i wsp. 2002), podczas gdy kardioselektywny lek metoprolol nie mają taki sam efekt u ludzi (13 Dalsgaard i in. 2004).

Nie wiadomo jednak jeszcze, w jaki sposób na przepływ krwi i metabolizm w mózgu wpływa „nurkowanie zanurzone w twarz” i jednoczesna długotrwała aktywność fizyczna, a co za tym idzie wzrost mleczanu pod ciśnieniem hiperbarycznym (3 m dybde), oddychanie powietrzem atmosferycznym, podobnie jak w przypadku pracują wyszkoleni płetwonurkowie.

Przypuszczalnie spowoduje to spadek przepływu krwi w mózgu, az czasem deficyty poznawcze.

Erytropoetyna (rhEPO) jest dobrze znanym lekiem, stosowanym jako doping w sporcie od około 15 lat (24 Parisotto R i in., 2001). Jak dotąd jedyne znane zwiększenie osiągnięć sportowych przez rhEPO jest spowodowane przez poprawę obwodową, a zwłaszcza zdolność krwi do transportu tlenu do pracujących mięśni (25 A Gaudard i in., 2003); zostało to udokumentowane wzrostem hematokrytu (25 A Gaudard i in., 2003). rhEPO ma również działanie neuroprotekcyjne na neurony u pacjentów z uszkodzeniem neuronów spowodowanym niedotlenieniem niedokrwienia mózgu (26, HH Marti 2004).

rhEPO działa również na szereg mechanizmów mózgowych, w tym ulepszone uczenie się motoryczne i przestrzenne, zwiększoną produkcję dopaminy i poprawę funkcji neuronów poprzez aktywację kanałów wapniowych (26, HH Marti 2004). Ulepszone uczenie się motoryczne może poprawić wybory zawodowych nurków podczas pracy, a także może wpłynąć na sprawność fizyczną i sprawność mechaniczną. Mniejsze stężenie dopaminy w mózgu może powodować zwiększone zmęczenie, a zwiększona produkcja dopaminy spowodowana leczeniem rhEPO może opóźnić zmęczenie podczas aktywności fizycznej. Dożylne wstrzyknięcie rhEPO zwiększy rhEPO w płynach mózgowo-rdzeniowych, ponieważ rhEPO może przenikać przez krew-mózg (26, HH Marti 2004). Wszystko to razem może wskazywać, że rhEPO nie tylko działa na wydolność fizyczną, ale ma również wpływ na mózg. Zwiększone stężenie rhEPO może poprawić funkcjonowanie mózgu poprzez stymulację funkcji nerwowych, a tym samym wywołać zwiększone uwalnianie dopaminy, zmniejszyć niedopasowanie między wchłanianiem tlenu i glukozy, poprawić dobrowolną aktywację i zwiększyć efekt poprzez ulepszone uczenie się motoryczne. rhEPO ma również wpływ na stan pacjentów chorych na raka i dializowanych, co tłumaczy się nie tylko wzrostem hemokrytu (27, W Jelkmann, 2004).

Ten projekt wniesie nową wiedzę w zrozumieniu mechanizmów klinicznego zastosowania rhEPO.

Erytropoetyna (EPO) jest krwiotwórczym czynnikiem wzrostu syntetyzowanym głównie w nerkach. Stymuluje erytropoezę. Nowe badania wykazały, że EPO może działać neuroprotekcyjnie w przypadku niedokrwienia mózgu, urazu mózgu, autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia oraz kainattoksicitet (26, HH Marti 2004)). Patofizjologia jest jeszcze nieznana, ale może wtórnie do indukcji genów, poprzez tłumienie odpowiedzi zapalnej, takiej jak indukowana synteza tlenku azotu (iNOS) i kinaza białkowa aktywowana mitogenem (MAPK), w celu zahamowania apoptozy. Może być również prawdopodobne, że EPO zwiększa poziom przeciwutleniaczy. U szczurów rhEPO zwiększa przeżywalność po wstrząsie krążeniowym, wywołanym całkowitym niedokrwieniem/reperfuzją trzewnej (28 F Squadrito i in., 1999). Leczenie za pomocą rhEPO hamowało aktywność wzrostu NO, w którym pośredniczy endotoksyna. rhEPO hamuje wytwarzanie iNOS w komórkach mięśni gładkich po stymulacji prozapalnej IL-1. Te efekty rhEPO są wyrażane od godzin do dni po leczeniu raczej wysokimi pojedynczymi dawkami i wydaje się, że są niezależnie zależne od efektu erytropoetycznego, który można osiągnąć tylko po tygodniach ciągłego leczenia rhEPO (29 E Kusano i in., 1999, 30 Brines ML i in., 2000).

Cel tego badania Celem tego badania jest zbadanie, w jaki sposób przepływ krwi w mózgu i metabolizm wpływają na nurkowanie twarzowe i jednoczesne wstrzymanie oddechu podczas ciśnienia normobarycznego i hiperbarycznego (głębokość 3 m) podczas oddychania powietrzem atmosferycznym u wyszkolonych nurków sportowych. Zostaną zmierzone IL-6, HSP-72, mleczan, amon i temperatura ciała. Natlenienie mózgu i mięśni będzie mierzone za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS). Ponadto zbadamy, czy niewielka dawka rhEPO wpływa na wymienione parametry podczas symulowanego nurkowania w komorze ciśnieniowej z chłodzeniem twarzy.

Hipoteza Przepływ krwi w mózgu u wyszkolonych nurków będzie zmniejszony podczas długotrwałej aktywności fizycznej podczas jednoczesnego nurkowania zanurzeniowego i wstrzymania oddechu pod ciśnieniem hiperbarycznym podczas oddychania powietrzem atmosferycznym.

Nastąpi wydanie IL-6 i HSP-72. Wstępne potraktowanie niewielką ilością rhEPO przed przedłużoną aktywnością fizyczną podczas symulowanego nurkowania ma działanie ochronne na przepływ krwi i dotlenienie mózgu.