Kann Erythropoietin den zerebralen Blutfluss und die Sauerstoffversorgung während eines simulierten Tauchgangs schützen?

Hintergrund

Während der Gesichtskühlung und insbesondere während des Atemanhaltens können Säugetiere - und auch Menschen - einen sogenannten Tauchreflex auslösen, der Bradykardie, periphere Vasokonstriktion und Zentralisierung des Blutflusses zu Gehirn, Lunge und Herz verursacht (18 Foster et al. 2005), aber der Reflex wird durch körperliche Aktivität unterdrückt. Der Tauchreflex kann allein durch Anhalten des Atems ausgelöst werden und wird bei gleichzeitiger Gesichtskühlung stärker ausgeprägt sein, jedoch nicht durch Stimulation anderer Hautrezeptoren (19 Asmussen et al. 1968).

Der intrapleurale Druck und das Lungenvolumen beeinflussen den Tauchreflex derart, dass die Bradykardie umso ausgeprägter ist, je weniger Teil der Vitalkapazität genutzt wird. Dies erklärt sich dadurch, dass die pulmonalen Dehnungsrezeptoren durch kleinere Lungenvolumina weniger aktiviert werden und dadurch einen geringeren vagusafferenten Output senden.

Der Tauchreflex hat eine sauerstoffsparende Wirkung aufgrund einer starken Vasokonstriktion sowohl in den Eingeweiden als auch in den Muskeln und gleichzeitig mit einer Verringerung des Herzzeitvolumens (CO). Daher steigt das Plasmalaktat an, um den geringeren regionalen Blutfluss zu kompensieren. Hyperventiliert man mit 100 % Sauerstoff, so ist der Reflex noch auslösbar, aber bei Asphyxie stärker ausgeprägt. Erfahrene Sporttaucher, die seit mehr als 7-10 Jahren tauchen, haben eine reduzierte Post-Apnoe-Azidose und oxidativen Stress (18 Foster et al 2005), aber wahrscheinlich auch eine geringere Empfindlichkeit für progressive Hypoxie und Hyperkapnie, da diese Personen einen ausgeprägteren Tauchgang haben Reflex.

Personen mit Schlafapnoe sind, wie ausgebildete Taucher mit angehaltenem Atem, während ihres Schlafs wiederholten Episoden von Hypoxie und Hyperkapnie von bis zu 30 bis 60 Sekunden ausgesetzt, und sie haben dafür eine geringere Empfindlichkeit entwickelt. Diese Patienten haben typischerweise eine chronisch höhere Aktivität des sympathischen Nervensystems, einen höheren peripheren Widerstand und einen höheren Blutdruck (18 Foster et al. 2005).

Sporttaucher, die mehr als 100 Mal im Jahr tauchen, insbesondere in kaltem Wasser, haben eine verminderte zerebrale Durchblutung und ein kognitives Defizit (20 Slosman et al. 2003). Alter und Body-Mass-Index (BMI) sind mit einer verminderten zerebralen Durchblutung und dem kognitiven Defizit verbunden, möglicherweise weil SCUBA-Taucher mit höherem BMI größere Stickstoffvorräte in ihrem Fettgewebe haben, was dann zu geringeren nicht symptomatischen Vorfällen von Dekompressionskrankheit führt (20 Slosman et al. 2003). Es ist aber naheliegend anzunehmen, dass es an einer Minderdurchblutung des Gehirns aufgrund des Tauchreflexes liegen könnte.

Auch das Klettern in große Höhen (zwischen 54488 und 8848 m) führt nachweislich zu kognitiven Defiziten. Diejenigen, die die ausgeprägtesten Symptome hatten, reagierten sehr empfindlich auf Hypoxie durch Hyperventilation. Es wurde vermutet, dass Hypokapnie aufgrund von Hyperventilation eine verminderte zerebrale Durchblutung verursacht (33 Hornbein TF et al. 1989).

Die transkranielle Doppler-Ultraschallographie (TCD) liefert einen reproduzierbaren Wert für die Gehirnperfusion durch kontinuierliche, nicht-invasive Echtzeit-Probenahme (14 Aslid et al. 1982). Ein einzelner piezoelektrischer Wandler sendet und sammelt Ultraschall durch den Schläfenbereich des Schädels, wo er am dünnsten ist. Hiermit kann der Blutfluss von Arteria cerebri anterior, media (MCA) und posterior und basilaris abgeschätzt werden.

Mit TCD kann gezeigt werden, welche Teile des Gehirns bei statischer und dynamischer Arbeit aktiviert werden (15 Colebatch et al 1991, 16 Dahl et al 1992). Auch eine Vasodilatation bei hohem CO2 wird als Anstieg des arteriellen Blutflusses gesehen, und kleine Embolien senden ein charakteristisches Signal während einer Karotisoperation (17 Halsey et al. 1986).

Mit Blood Oxygenation Level-Dependent Functional Magnetic Resonance Imaging, BOLD fMRI, wird gezeigt, dass eine durch Atemanhalten induzierte Hyperkapnie zu einem höheren zerebralen Blutfluss im sensomotorischen Kortex, Frontalkortex, in den Ganglien basale, im visuellen Kortex und im Kleinhirn führt (21 Kastrup et al. 1999 ). Die größten Veränderungen sind im Kleinhirn und die kleinsten im frontalen Cortex zu sehen (21 Kastrup et al. 1999).

Mit TCD kann gezeigt werden, dass der zerebrale Blutfluss in MCA bei gesunden Probanden während der Gesichtskühlung bei normaler Belüftung in Rückenlage ansteigt, ohne den systemischen Blutdruck zu beeinflussen (22 Browna et al 2003). Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT)-Scanning während des normo- und hyperbaren Drucks professioneller Taucher, die 100 % Sauerstoff atmen, hat gezeigt, dass sie den zerebralen Blutfluss in mehreren Regionen des Gehirns reduzieren (23 Di Pieroa et al. 2002).

Der Gehirnstoffwechsel hängt von einer kontinuierlichen Zufuhr von Glukose ab, die während der durch lange Arbeit induzierten Hypoglykämie unterdrückt wird (1 Nybo et al 2003). Das Gehirn ist jedoch bis zu einem gewissen Grad in der Lage, andere Substrate zu verwerten, wie Laktat, das in einer Menge proportional zur arteriellen Konzentration absorbiert wird (2 Dalsgaard et al 2003). Es scheint also, dass das Gehirn bei längerer Arbeit in der Lage ist, Laktat in der gleichen Menge wie Glukose aufzunehmen. Es scheint auch, dass Laktat metabolisiert wird, da es nicht in Rückenmarksflüssigkeit oder Hirngewebe angesammelt wird (3 Madsen et al. 1999). Im Ruhezustand wird die Glucoseaufnahme des Gehirns durch eine proportionale Sauerstoffaufnahme (ungefähr 1:6) ausgeglichen. Wenn das Gehirn aktiviert wird, wird dieses Gleichgewicht regional (4 Fox Raichle et al. 1986) und global (5 Madsen 1995) gestört. In Ruhe, wenn die Laktatkonzentration im Serum niedrig ist, ist die Bedeutung von Laktat für den Gehirnstoffwechsel minimal, aber während körperlicher Aktivität, wenn Plasmalaktat ansteigt, nimmt die Absorption zu und trägt zur Senkung des Gehirnstoffwechselverhältnisses bei.

Die zugrunde liegende Ursache für den Rückgang des Gehirnstoffwechselverhältnisses während körperlicher Aktivität ist nicht bekannt. Aber die übermäßige Menge an Kohlenhydraten (im Verhältnis zu Sauerstoff) kann ein Niveau erreichen, das mit der Gesamtmenge an Gehirnglykogen vergleichbar ist (6 Dalsgaard et al. 2004).

Auch das aktivierte Gehirn scheint IL-6 und HSP-72 freizusetzen (7 Nybo et al. 2002). Andererseits wird nur eine geringe Menge Ammonium vom Gehirn aufgenommen (8 Nybo et al 2005), was neben einem Temperaturanstieg (9 Nybo et al 2002) teilweise erklärt, warum die Autoregulation des Gehirns bei besonders intensiver Belastung weniger stabil ist körperliche Aktivität (10 Ogoh et al. 2005), wie sie von Patienten im Koma aufgrund von Leberversagen bekannt sind (11 Larsen et al. 1996).

Eine mögliche Erklärung für den Abfall des Hirnstoffwechselverhältnisses während körperlicher Aktivität ist, dass dieser Mechanismus im Rattenhirn nach Verabreichung des unspezifischen Betablockers Propanolol (12 Schmalbruch et al. 2002) außer Kraft gesetzt werden kann, während dies bei dem kardioselektiven Medikament Metoprolol nicht der Fall ist haben die gleiche Wirkung beim Menschen (13 Dalsgaard et al 2004).

Es ist jedoch noch nicht bekannt, wie die Gehirndurchblutung und der Stoffwechsel durch einen "Face Immersion Dive" und gleichzeitig verlängerte körperliche Aktivität und damit einen Anstieg des Laktats unter Überdruck (3 m Dybde) beim Atmen atmosphärischer Luft beeinflusst werden, ähnlich wie bei den Umständen für ausgebildete Taucher arbeiten.

Vermutlich wird es zu einem Abfall der Gehirndurchblutung und mit der Zeit zu kognitiven Defiziten kommen.

Erythropoetin (rhEPO) ist ein bekanntes Medikament, das seit etwa 15 Jahren als Dopingmittel im Sport verwendet wird (24 Parisotto R et al, 2001). Bisher wird die einzige bekannte Verbesserung der sportlichen Leistung durch rhEPO durch periphere Verbesserungen und insbesondere die Fähigkeit des Blutes, Sauerstoff zu den arbeitenden Muskeln zu transportieren, verursacht (25 A Gaudard et al., 2003); dies wurde durch einen Anstieg des Hämatokrits dokumentiert (25 A Gaudard et al, 2003). rhEPO hat auch eine neuroprotektive Wirkung auf Neuronen bei Patienten mit Neuronenschäden, die durch zerebrale hypoxische Ischämie verursacht werden (26, HH Marti 2004).

rhEPO arbeitet auch an einer Reihe von zerebralen Mechanismen, darunter verbessertes motorisches und räumliches Lernen, erhöhte Dopaminproduktion und verbesserte neurale Funktion durch Aktivierung von Kalziumkanälen (26, HH Marti 2004). Verbessertes motorisches Lernen kann die Auswahl professioneller Taucher während der Arbeit verbessern und kann auch die körperliche Leistungsfähigkeit und mechanische Effizienz verbessern. Eine geringere Dopaminkonzentration im Gehirn kann eine verstärkte Ermüdung verursachen, und eine durch die Behandlung mit rhEPO verursachte erhöhte Dopaminproduktion kann die Ermüdung während körperlicher Aktivität verzögern. Die intravenöse Injektion von rhEPO wird rhEPO in cerebrospinalen Flüssigkeiten erhöhen, da rhEPO in der Lage ist, Blut und Gehirn zu durchqueren (26, HH Marti 2004). Alles in allem kann dies darauf hindeuten, dass rhEPO nicht nur auf die körperliche Leistungsfähigkeit wirkt, sondern auch Auswirkungen auf das Gehirn hat. Eine erhöhte Konzentration von rhEPO könnte die Gehirnfunktion verbessern, indem sie die neurale Funktion stimuliert und dadurch eine erhöhte Freisetzung von Dopamin induziert, die Fehlanpassung zwischen Sauerstoff- und Glukoseabsorption verringert, die freiwillige Aktivierung verbessert und die Wirkung durch verbessertes motorisches Lernen erhöht. rhEPO hat auch einen Einfluss auf den Zustand von Krebs- und Dialysepatienten, was nicht nur durch einen bloß erhöhten Hämokrit erklärt wird (27, W Jelkmann, 2004).

Dieses Projekt wird neue Erkenntnisse zum Verständnis der Mechanismen der klinischen Verwendung von rhEPO hinzufügen.

Erythropoietin (EPO) ist ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor, der hauptsächlich in den Nieren synthetisiert wird. Es stimuliert die Erythropoese. Neue Untersuchungen haben gezeigt, dass EPO bei zerebraler Ischämie, Hirntrauma, autoimmuner Enzephalomyelitis und Kainattoksicitet neuroprotektiv sein kann (26, HH Marti 2004)). Die Pathophysiologie ist noch unbekannt, kann aber sekundär zur Geninduktion durch Unterdrückung der Entzündungsreaktion, wie der induzierbaren Stickoxidsynthese (iNOS) und der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK), zur Unterdrückung der Apoptose führen. Auch könnte es plausibel sein, dass EPO Antioxidantien hochreguliert. Bei Ratten hat rhEPO die Überlebensrate nach einem Kreislaufschock erhöht, der durch totale Ischämie/Reperfusion des Splanchnikus induziert wurde (28 F Squadrito et al., 1999). Die Behandlung mit rhEPO unterdrückte die Aktivität des Endotoxin-vermittelten Anstiegs von NO. rhEPO unterdrückt die Produktion von iNOS in glatten Muskelzellen nach Stimulation des proinflammatorischen IL-1. Diese Wirkungen von rhEPO treten Stunden bis Tage nach der Behandlung mit ziemlich hohen Einzeldosen auf und scheinen unabhängig von der erythropoetischen Wirkung vermittelt zu werden, die nur nach wochenlanger kontinuierlicher Behandlung mit rhEPO erreicht werden kann (29 E. Kusano et al., 1999, 30 Brines ML et al., 2000).

Ziel dieser Studie Das Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, wie Gehirndurchblutung und -stoffwechsel durch Tauchtauchen mit Gesicht und gleichzeitigem Atemanhalten bei normalbarischem und hyperbarem Druck (3 m Tiefe) beim Atmen atmosphärischer Luft bei ausgebildeten Sporttauchern beeinflusst werden. IL-6, HSP-72, Laktat, Ammonium und Körpertemperatur werden gemessen. Die Sauerstoffversorgung von Gehirn und Muskeln wird durch Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) gemessen. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob eine kleine Dosis rhEPO die genannten Parameter während eines simulierten Tauchgangs in einer Druckkammer mit Gesichtskühlung beeinflusst.

Hypothese Die Durchblutung des Gehirns bei ausgebildeten Tauchern wird während längerer körperlicher Aktivität während gleichzeitigem Face Immersion-Tauchgang und Atemanhalten unter Überdruck beim Atmen atmosphärischer Luft verringert.

Es wird eine Freigabe von IL-6 und HSP-72 geben. Die Vorbehandlung mit einer kleinen Menge rhEPO vor längerer körperlicher Aktivität während eines simulierten Tauchgangs hat eine schützende Wirkung auf die Durchblutung und Sauerstoffversorgung des Gehirns.