子宮内膜に対するチボロン治療の効果

女性におけるエストロゲン欠乏の影響は、更年期症状および骨量減少であり、これらはエストロゲンで代用することによって効率的に治療することができます (1)。 しかし、拮抗されていないエストロゲン治療は、子宮内膜増殖症とその後の癌のリスクを高めます。 例えば、HOPE 研究 (Women's Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen study (2, 3)) では、共役ウマエストロゲン (0.625mg/日 CEE) による 2 年間の治療の後、過形成率は 27.7% に上昇しました。 . 治療を MPA (2.5 mg) と組み合わせた場合、過形成の発生率は完全に消失しました。 したがって、黄体ホルモンの添加は子宮内膜の安全のために必要です。 しかし、プロゲスターゲンの追加 (継続的なエストロゲンとプロゲスチンの併用療法における) は、消退出血や乳がんの発生率の増加などの負の副作用も引き起こします。

チボロンは、更年期症状の治療と骨粗鬆症の予防に使用される組織特異的な化合物であり、エストロゲンのように子宮内膜を刺激しません (6). それは、肝臓と腸のステロイド代謝酵素によって 3 つの活性代謝物に変換されます。 -異性体 (黄体ホルモン作用およびアンドロゲン作用を発揮し、生体内で循環中に比較的短期間存在する (7))。 エストロゲン代謝産物は、ほてり、膣、骨への影響の原因です。

子宮内膜に対するチボロンの効果は、経膣超音波検査 (TVUS) および長期治療後の生検における組織学を使用して、多くの研究者 (8-14) によって研究されてきました。 超音波を使用すると、6 年間の治療後、対照と比較してチボロン使用者の子宮内膜の厚さがわずかに増加したことが観察されました (p < 0.05、(8))。 Dőren等。 (9) チボロン治療が子宮内膜の厚さのわずかな増加をもたらすことを確認しました。これは、エストロゲン + 酢酸ノルエチステロン治療 (E2 + NETA) と違いはありませんでした。 チボロンを 3 か月以上使用した後の組織学データでは、被験者の 90% で変化が見られず、少数のケースでのみ、正常周期の初期卵胞期に匹敵する子宮内膜プロファイルが示されました (15)。 2 年間チボロンを使用した後でも、過形成はめったに発生しません (10).

Hammar (16) は、二重盲検無作為対照試験で、使用開始から最初の数か月のチボロン使用者の出血および/またはスポッティング エピソードが、E2+NETA 使用者よりも有意に少ないことを示し、著者らはこれが原因であると仮説を立てました。併用治療と比較して、子宮内膜に対するチボロンのプロゲスタゲン活性が高くなります。 私たちの in vitro 研究は、チボロンが黄体ホルモン効果を発揮できること、およびチボロンの黄体ホルモン特性とエストロゲン特性の間のバランスが、同じ遺伝子ネットワークで作用する異なる遺伝子セットを介して有効であることを実際に示しています (17, 18).

チボロンの作用に関する細胞株のデータが in vivo で確認できるかどうかを調査するために、また患者におけるチボロンおよび他のホルモン治療の比較的短期間の効果は記載されていないため、閉経後の女性をチボロン、エストロゲンで 21 日間治療しました。のみ、またはプロゲスターゲンと一緒にエストロゲン（エストロゲン+プロゲスターゲン）。 これらの女性から血清が得られ、比較的短期間のチボロン使用（21日間）の組織学的および免疫組織化学的、生化学的（ホルモンレベル）および分子（遺伝子発現）効果を評価するために子宮内膜が除去されました。 全体的な結果は、参照製剤と比較して、ヒト子宮内膜に対するチボロンの作用機序に関する洞察を得るのに役立つ可能性があります.

科目：

この研究は、対照臨床試験として設計されました。 脱出症の治療のために膣子宮摘出術を受けるために私たちの診療所（アムフィア病院ブレダ、アルバートシュヴァイツァー病院ドルドレヒト、オランダのエラスムス大学医療センターロッテルダム）を訪れた患者は、この研究に参加する資格がありました。 現在の実験の包含および除外基準の説明は、以前に文書化されていました（19）。

試験は、予定された手術の前の期間に実施されました。 インフォームドコンセントの後、患者は次の治療群のいずれかに順番に割り当てられました。対照群（ホルモン治療なし）。チボロン群 (2.5 mg チボロン (Livial, N.V. Organon, Oss, The Netherlands) を手術の 21 日前から毎日経口投与); E2群（手術の21日前からエストラジオール2mgを毎日経口投与）。 E2 + MPA グループ (2 mg エストラジオール + 5 mg MPA を毎日経口投与、手術の 21 日前から開始)。 研究者は、分析中、患者の治療について知らされていませんでした。 研究プロトコルは、参加病院の地元の倫理委員会によって承認されました。

1. van der Mooren MJ、Kenemans P. 閉経後ホルモン療法: 更年期関連の症状、慢性疾患、生活の質への影響。 薬 2004;64:821-836。
2. Pickar JH、Yeh I、Wheeler JE、Cunnane MF、Speroff L. 低用量の共役馬エストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロンの子宮内膜への影響。 雑誌の記事。 多施設研究。 無作為化対照試験] Fertil Steril 2001;76:25-31。
3. Pickar JH、Yeh IT、Wheeler JE、Cunnane MF、Speroff L. 低用量の共役馬エストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロンの子宮内膜への影響: 2 年間のサブスタディ結果。 Fertil Steril 2003;80:1234-40。
4. アンダーソン GL、ジャッド HL、カウニッツ AM、バラッド DH、ベレスフォード SA、ペッティンガー M、リュー J、マクニーリー SG、ロペス AM。女性の健康イニシアチブの調査員のために。 エストロゲンとプロゲスチンが婦人科癌および関連する診断手順に及ぼす影響: 女性の健康イニシアチブの無作為化試験。 JAMA 2003;290:1739-1748。
5. Beral V、Million Women 研究協力者。 Million Women Study における乳がんとホルモン補充療法。 ランセット 2003;362:419-27。
6. クロスターボーア HJ. チボロン: 組織特異的な作用機序を持つステロイド。 J Steroid Biochem Mol Biol 2001;76:231-8.
7. ティマー CJ、ベルヒール HA、ドアスタム DP。 初期および後期の閉経後の女性におけるチボロンの薬物動態。 Br J Clin Pharmacol 2002;54:101-6.
8. モリス EP、ウィルソン PO、ロビンソン J、ライマー JM。 閉経後の女性の生殖管に対するチボロンの長期的な影響. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:954-9.
9. Dőren M、Rubig A、Coelingh Bennink HJ、Holzgreve W. 子宮出血と子宮内膜の厚さへの影響: チボロンとエストラジオールおよび酢酸ノルエチステロンを組み合わせた連続補充療法. 閉経 1999;6:299-306。
10. フォルカー W、コーリング ベニンク HJ、ヘルモンド FA。 子宮内膜に対するチボロンの効果。 クライマクテリック 2001;4:203-8.
11. ヴェンダー MC、エーデルワイス MI、カンポス LS、デ カストロ JA、スプリッツァー PM。 チボロンまたはプラセボを使用した女性の子宮内膜評価: 1 年間の無作為化試験および 2 年間の観察研究。 閉経 2004;11:423-9.
12. Botsis D, Kassanos D, Kalogirou D, Antoniou G, Vitoratos N, Karakitsos P. 低用量エストロゲンまたはチボロン治療で泌尿生殖器萎縮の症状を持つ閉経後女性の子宮内膜の膣超音波検査: 比較. マチュリタス 1997;26:57-62。
13. Egarter C, Huber J, Leikermoser R, Haidbauer R, Pusch H, Fischl F, Putz M. Tibolone 対共役エストロゲンおよび更年期の苦情の治療における順次プロゲストーゲン. マチュリタス 1996;23:55-62。
14. ライマー J、フォーゲルマン I、チャップマン MG。 チボロン治療による膣出血の発生率。 Br J Obstet Gynaecol 1994;101:53-6.
15. Genazzani AR、Benedek-Jaszmann LJ、Hart DM、Andolsek L、Kicovic PM、Tax L. Org OD 14 および子宮内膜。 マチュリタス 1991;13:243-51。
16. Hammar M、Christau S、Nathorst-Boos J、Rud T、Garre K. 更年期症状のある閉経後の女性におけるチボロンと継続的な併用ホルモン補充療法の効果を比較した二重盲検ランダム化試験.Br J Obstet Gynaecol 1998;105:904-11.
17. ブロック LJ、デ ロイター PE、キューネ EC、ハネカンプ EE、グルートゴード JA、スミッド クープマン E、ギーレン SC、デ グーヤー ME、クロスターボーア HJ、バーガー CW。 ヒト子宮内膜癌細胞に対するチボロンのプロゲストゲン効果。 J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2327-34。
18. Hanifi-Moghaddam P、Gielen SCJP、Kloosterboer HJ、De Gooyer ME、Sijvers AM、van Gool AJ、Smid M、Morehouse M、Van Wijk FH、Burger CW、Blok LJ。 チボロンのエストロゲン作用と黄体ホルモン作用の分子図：チボロンに応答した生物学的ネットワークの挙動。 J Clin Endocrinol Metab 2005;90:973-83。
19. Klaassens AHA、Van Wijk FH、Hanifi-Moghaddam P、Sijmons B、Ewing PC、Ten Kate-Booij MJ、Kooi GS、Kloosterboer HJ、Blok LJ、Burger CW。 チボロン、エストロゲンのみ、またはエストロゲンとプロゲスターゲンによる3週間の治療後の閉経後の子宮内膜の組織学的および免疫組織化学的評価。 受胎能と不妊症、2006年に受理