Tibolonihoidon vaikutukset kohdun limakalvoon

Naisilla estrogeenipuutoksen vaikutukset ovat klimakteerioireet ja luukado, joita voidaan tehokkaasti hoitaa korvaamalla estrogeenit (1). Vastustamaton estrogeenihoito lisää kuitenkin kohdun limakalvon liikakasvun ja sitä seuraavan karsinooman riskiä. Esimerkiksi HOPE-tutkimuksessa (naisten terveys, osteoporoosi, progestiini, estrogeenitutkimus (2, 3)) kahden vuoden hoidon jälkeen konjugoiduilla hevosestrogeeneillä (0,625 mg/vrk CEE) hyperplasian määrä nousi 27,7 prosenttiin. . Kun hoito yhdistettiin MPA:han (2,5 mg), hyperplasian ilmaantuvuus hävisi kokonaan. Siten progestageenien lisääminen on välttämätöntä kohdun limakalvon turvallisuuden vuoksi. Progestageenin lisääminen (jatkuvassa estrogeenin ja progestiinin yhdistelmähoidossa) aiheuttaa kuitenkin myös kielteisiä sivuvaikutuksia, kuten vieroitusverenvuotoa ja lisääntynyttä rintasyövän ilmaantuvuutta, mikä on äskettäin dokumentoitu Women's Health Initiativessa (4) ja Million Women Study -tutkimuksessa (5).

Tiboloni on kudosspesifinen yhdiste, jota käytetään ilmastovaivojen hoitoon ja osteoporoosin ehkäisyyn, eikä se stimuloi endometriumia kuten estrogeenit (6). Se muuttuu maksassa ja suolistossa steroideja metaboloivien entsyymien vaikutuksesta kolmeksi aktiiviseksi metaboliitiksi: kahdeksi hydroksimetaboliitiksi: 3a-hydroksi-tiboloniksi ja 3b-hydroksi-tiboloniksi (joilla on estrogeenisiä vaikutuksia ja joita esiintyy in vivo merkittäviä määriä) ja delta-4:ksi. -isomeeri (sillä on progestogeenisiä ja androgeenisiä vaikutuksia ja joka on in vivo läsnä verenkierrossa suhteellisen lyhyen ajan (7)). Estrogeeniset aineenvaihduntatuotteet ovat vastuussa vaikutuksista kuumiin aaltoihin, emättimeen ja luuhun.

Useat tutkijat (8-14) ovat tutkineet tibolonin vaikutuksia kohdun limakalvoon käyttämällä transvaginaalista ultraääntä (TVUS) ja histologiaa pitkän hoidon jälkeen otetuissa biopsioissa. Ultraäänellä havaittiin, että 6 vuoden hoidon jälkeen kohdun limakalvon paksuus oli hieman lisääntynyt (p < 0,05, (8)) tibolonia käyttävillä kontrolleihin verrattuna. Dőren et ai. (9) vahvisti, että tibolonihoito lisää hieman kohdun limakalvon paksuutta, mikä ei eronnut estrogeeni + noretisteroniasetaattihoidosta (E2+NETA). Histologiset tiedot tibolonin yli 3 kuukauden käytön jälkeen eivät osoita muutosta 90 %:lla koehenkilöistä, ja vain harvoissa tapauksissa osoitettiin kohdun limakalvon profiili, joka oli verrattavissa normaalin syklin varhaiseen follikkelivaiheeseen (15). Jopa kahden vuoden tibolonin käytön jälkeen hyperplasiaa esiintyy harvoin (10).

Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa Hammar (16) osoitti, että verenvuoto- ja/tai tiputtelujaksot tibolonin käyttäjillä ensimmäisten käyttökuukausien aikana olivat merkittävästi pienempiä kuin E2+NETA-käyttäjillä, ja kirjoittajat olettivat, että tämä johtuu tibolonin korkeampi progestageeninen aktiivisuus kohdun limakalvolla verrattuna yhdistelmähoitoon. In vitro -tutkimuksemme osoittavat todellakin, että tibolonilla voi olla progestageeninen vaikutus ja että tasapaino tibolonin progestageenisten ja estrogeenisten ominaisuuksien välillä tulee voimaan erilaisten geenien kautta, jotka toimivat samassa geeniverkostossa (17, 18).

Jotta voitaisiin tutkia, voidaanko solulinjatietomme tibolonin vaikutuksesta vahvistaa in vivo, ja koska tibolonin ja muiden hormonaalisten hoitojen suhteellisen lyhytaikaisia ​​vaikutuksia potilaisiin ei ole koskaan kuvattu, vaihdevuodet ohittaneita naisia ​​hoidettiin 21 päivän ajan tibolonilla, estrogeenilla. tai estrogeeni yhdessä progestageenin kanssa (estrogeeni+progestageeni). Näiltä naisilta otettiin seerumeita ja kohdun limakalvo poistettiin suhteellisen lyhytaikaisen tibolonin käytön (21 päivää) histologisten ja immunohistokemiallisten, biokemiallisten (hormonitasot) ja molekyylien (geeniekspressio) vaikutusten arvioimiseksi. Yleiset tulokset voivat auttaa meitä saamaan käsityksen tibolonin vaikutusmekanismista ihmisen endometriumissa verrattuna vertailuvalmisteisiin.

Aiheet:

Tämä tutkimus suunniteltiin kontrolloiduksi kliiniseksi tutkimukseksi. Potilaat, jotka vierailivat klinikoillamme (Amphia Hospital Breda, Albert Schweitserin sairaala Dordrecht, Erasmus University Medical Center Rotterdam, Alankomaat) tehdäkseen emättimen kohdunpoiston prolapsin hoitoa varten, olivat oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen. Kuvaus nykyisten kokeiden sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereistä dokumentoitiin aiemmin (19).

Koe tehtiin ennen suunniteltua leikkausta. Tietoisen suostumuksen jälkeen potilaat jaettiin peräkkäin johonkin seuraavista hoitoryhmistä: Kontrolliryhmä (ei hormonaalista hoitoa); Tiboloni-ryhmä (2,5 mg tibolonia (Livial, N.V. Organon, Oss, Alankomaat) annettuna suun kautta joka päivä alkaen 21 päivää ennen leikkausta); E2-ryhmä (2 mg estradiolia suun kautta joka päivä, alkaen 21 päivää ennen leikkausta); E2+MPA-ryhmä (2 mg estradiolia + 5 mg MPA:ta suun kautta joka päivä, alkaen 21 päivää ennen leikkausta). Tutkijat pidettiin sokeina potilaiden hoidoista analyysin aikana. Osallistuvien sairaaloiden paikalliset eettiset toimikunnat hyväksyivät tutkimusprotokollan.

1. van der Mooren MJ, Kenemans P. Postmenopausaalinen hormoniterapia: vaikutus vaihdevuosiin liittyviin oireisiin, kroonisiin sairauksiin ja elämänlaatuun. Drugs 2004;64:821-836.
2. Pickar JH, Yeh I, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Konjugoitujen hevosestrogeenien ja medroksiprogesteroniasetaatin pienempien annosten endometriumivaikutukset. Lehtiartikkeli. Monikeskustutkimus. Randomized Controlled Trial] Fertil Steril 2001;76:25-31.
3. Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Konjugoitujen hevosestrogeenien ja medroksiprogesteroniasetaatin pienempien annosten endometriumivaikutukset: kahden vuoden osatutkimuksen tulokset. Fertil Steril 2003;80:1234-40.
4. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, Liu J, McNeeley SG, Lopez AM; Women's Health Initiative Investigatorsille. Estrogeenin ja progestiinin vaikutukset gynekologisiin syöpiin ja niihin liittyviin diagnostisiin toimenpiteisiin: Women's Health Initiativen satunnaistettu tutkimus. JAMA 2003; 290:1739-1748.
5. Beral V, Million Women Study Colaborators. Rintasyöpä ja hormonikorvaushoito Million Women -tutkimuksessa. Lancet 2003;362:419-27.
6. Kloosterboer HJ. Tiboloni: steroidi, jolla on kudosspesifinen vaikutustapa. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;76:231-8.
7. Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. Tibolonin farmakokinetiikka varhaisessa ja myöhäisessä postmenopausaalisessa naisessa. Br J Clin Pharmacol 2002;54:101-6.
8. Morris EP, Wilson PO, Robinson J, Rymer JM. Tibolonin pitkäaikaiset vaikutukset sukupuolielimiin postmenopausaalisilla naisilla. Br. J. Obstet Gynaecol 1999;106:954-9.
9. Dőren M, Rubig A, Coelingh Bennink HJ, Holzgreve W. Vaikutus kohdun verenvuotoon ja kohdun limakalvon paksuuteen: tiboloni verrattuna jatkuvaan yhdistettyyn estradioli- ja noretisteroniasetaattikorvaushoitoon. Menopause 1999; 6:299-306.
10. Volker W, Coelingh Bennink HJ, Helmond FA. Tibolonin vaikutukset kohdun limakalvoon. Climacteric 2001;4:203-8.
11. Wender MC, Edelweiss MI, Campos LS, de Castro JA, Spritzer PM. Endometriumin arviointi naisilla, jotka käyttävät tibolonia tai lumelääkettä: 1 vuoden satunnaistettu tutkimus ja 2 vuoden havainnointitutkimus. Vaihdevuodet 2004; 11:423-9.
12. Botsis D, Kassanos D, Kalogirou D, Antoniou G, Vitoratos N, Karakitsos P. Endometriumin emättimen ultraääni postmenopausaalisilla naisilla, joilla on urogenitaalisen atrofian oireita pieniannoksisella estrogeeni- tai tibolonihoidolla: vertailu. Maturitas 1997;26:57-62.
13. Egarter C, Huber J, Leikermoser R, Haidbauer R, Pusch H, Fischl F, Putz M. Tibolone vs. konjugoidut estrogeenit ja peräkkäinen progestogeeni klimakteeristen vaivojen hoidossa. Maturitas 1996;23:55-62.
14. Rymer J, Fogelman I, Chapman MG. Emättimen verenvuodon ilmaantuvuus tibolonihoidon yhteydessä. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:53-6.
15. Genazzani AR, Benedek-Jaszmann LJ, Hart DM, Andolsek L, Kicovic PM, Tax L. Org OD 14 ja kohdun limakalvo. Maturitas 1991;13:243-51.
16. Hammar M, Christau S, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus, jossa verrattiin tibolonin ja jatkuvan yhdistelmän hormonikorvaushoidon vaikutuksia postmenopausaalisilla naisilla, joilla on vaihdevuosien oireita.Br J Obstet Gynaecol 1998;105:904-11.
17. Blok LJ, De Ruiter PE, Kuhne EC, Hanekamp EE, Grootegoed JA, Smid-Koopman E, Gielen SC, De Gooyer ME, Kloosterboer HJ, Burger CW. Tibolonin progestogeeniset vaikutukset ihmisen kohdun limakalvon syöpäsoluihin. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2327-34.
18. Hanifi-Moghaddam P, Gielen SCJP, Kloosterboer HJ, De Gooyer ME, Sijvers AM, van Gool AJ, Smid M, Morehouse M, Van Wijk FH, Burger CW, Blok LJ. Molekyylimuotokuva tibolonin estrogeenisista ja progestageenisista vaikutuksista: Biologisten verkostojen käyttäytyminen vasteena tibolonille. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:973-83.
19. Klaassens AHA, Van Wijk FH, Hanifi-Moghaddam P, Sijmons B, Ewing PC, Ten Kate-Booij MJ, Kooi GS, Kloosterboer HJ, Blok LJ, Burger CW. Postmenopausaalisen kohdun limakalvon histologinen ja immunohistokemiallinen arviointi 3 viikon tibolonihoidon, pelkkää estrogeenia tai estrogeenia ja progestiinia sisältävän hoidon jälkeen. Hyväksytty hedelmällisyys ja hedelmättömyys, 2006