Auswirkungen der Tibolon-Behandlung auf das Endometrium

Auswirkungen eines Östrogenmangels bei Frauen sind klimakterische Symptome und Knochenschwund, die durch eine Substitution mit Östrogenen wirksam behandelt werden können (1). Eine ungehinderte Östrogenbehandlung erhöht jedoch das Risiko für Endometriumhyperplasie und nachfolgendes Karzinom. Beispielsweise stieg in der HOPE-Studie (Women's Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen study (2, 3)) nach zweijähriger Behandlung mit konjugierten Pferdeöstrogenen (0,625 mg/Tag CEE) die Hyperplasierate auf 27,7 %. . Wenn die Behandlung mit MPA (2,5 mg) kombiniert wurde, verschwand das Auftreten von Hyperplasie vollständig. Daher ist die Zugabe von Gestagenen für die Sicherheit des Endometriums erforderlich. Die Zugabe von Gestagen (bei kontinuierlicher kombinierter Östrogen- plus Gestagentherapie) verursacht jedoch auch negative Nebenwirkungen wie Abbruchblutungen und eine erhöhte Brustkrebsinzidenz, die kürzlich in der Women's Health Initiative (4) und der Million Women Study (5) dokumentiert wurde.

Tibolon ist eine gewebespezifische Verbindung, die zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden und zur Vorbeugung von Osteoporose eingesetzt wird und die Gebärmutterschleimhaut nicht wie Östrogene stimuliert (6). Es wird durch Steroid-metabolisierende Enzyme in der Leber und im Darm in drei aktive Metaboliten umgewandelt: zwei Hydroxy-Metaboliten: 3a-Hydroxy-Tibolon und 3b-Hydroxy-Tibolon (mit östrogener Wirkung und in vivo in erheblichen Mengen vorhanden) und Delta-4 -Isomer (das progestagene und androgene Wirkungen ausübt und in vivo für einen relativ kurzen Zeitraum im Kreislauf vorhanden ist (7)). Die östrogenen Metaboliten sind für die Auswirkungen auf Hitzewallungen, Vagina und Knochen verantwortlich.

Die Auswirkungen von Tibolon auf das Endometrium wurden von einer Reihe von Forschern (8-14) unter Verwendung von transvaginalem Ultraschall (TVUS) und Histologie in Biopsien nach Langzeitbehandlung untersucht. Mit Ultraschall wurde beobachtet, dass nach 6-jähriger Behandlung die Dicke des Endometriums leicht erhöht war (p < 0,05, (8)) bei Tibolon-Anwenderinnen im Vergleich zu Kontrollen. Dőren et al. (9) bestätigten, dass die Behandlung mit Tibolon zu einer leichten Zunahme der Endometriumdicke führt, die sich nicht von der Behandlung mit Östrogen + Norethisteronacetat (E2 + NETA) unterschied. Histologische Daten nach Tibolonanwendung über mehr als 3 Monate zeigen keine Veränderung bei 90 % der Probandinnen und nur in wenigen Fällen zeigte sich ein Endometriumprofil, das mit der frühen Follikelphase eines normalen Zyklus vergleichbar war (15). Selbst nach zweijähriger Anwendung von Tibolon tritt selten eine Hyperplasie auf (10).

In einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie zeigte Hammar (16), dass die Blutungen und/oder Schmierblutungen bei Tibolon-Anwendern in den ersten Monaten der Anwendung signifikant geringer waren als bei E2+NETA-Anwendern, und die Autoren stellten die Hypothese auf, dass dies der Grund sei zu einer höheren progestagenen Aktivität von Tibolon auf das Endometrium im Vergleich zur Kombinationsbehandlung. Unsere In-vitro-Studien zeigen tatsächlich, dass Tibolon eine progestagene Wirkung ausüben kann und dass das Gleichgewicht zwischen den progestagenen Eigenschaften und den östrogenen Eigenschaften von Tibolon durch einen anderen Satz von Genen bewirkt wird, die in demselben genetischen Netzwerk wirken (17, 18).

Um zu untersuchen, ob unsere Zellliniendaten zur Wirkung von Tibolon in vivo bestätigt werden konnten, und weil relativ kurzfristige Wirkungen von Tibolon und anderen Hormonbehandlungen bei Patientinnen nie beschrieben wurden, wurden postmenopausale Frauen 21 Tage lang mit Tibolon, Östrogen- nur oder Östrogen zusammen mit Gestagen (Östrogen+Gestagen). Von diesen Frauen wurden Seren erhalten und Endometrium entfernt, um die histologischen und immunhistochemischen, biochemischen (Hormonspiegel) und molekularen (Genexpression) Wirkungen einer relativ kurzen Tibolonanwendung (21 Tage) zu beurteilen. Die Gesamtergebnisse können uns helfen, einen Einblick in den Wirkungsmechanismus von Tibolon auf das menschliche Endometrium im Vergleich zu Referenzpräparaten zu erhalten.

Themen:

Diese Studie wurde als kontrollierte klinische Studie konzipiert. Patientinnen, die unsere Kliniken (Amphia Hospital Breda, Albert Schweitser Hospital Dordrecht, Erasmus University Medical Center Rotterdam, Niederlande) aufsuchten, um sich einer vaginalen Hysterektomie zur Behandlung eines Prolapses zu unterziehen, waren für die Teilnahme an dieser Studie geeignet. Eine Beschreibung der Einschluss- und Ausschlusskriterien der aktuellen Experimente wurde früher dokumentiert (19).

Die Studie wurde in der Zeit vor der geplanten Operation durchgeführt. Nach Einverständniserklärung wurden die Patientinnen nacheinander einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet: Kontrollgruppe (keine Hormonbehandlung); Tibolon-Gruppe (2,5 mg Tibolon (Livial, N. V. Organon, Oss, Niederlande), täglich oral verabreicht, beginnend 21 Tage vor der Operation); E2-Gruppe (2 mg Östradiol täglich oral verabreicht, beginnend 21 Tage vor der Operation); E2+MPA-Gruppe (2 mg Östradiol + 5 mg MPA täglich oral verabreicht, beginnend 21 Tage vor der Operation). Die Ermittler wurden während der Analyse gegenüber den Patientenbehandlungen verblindet gehalten. Das Studienprotokoll wurde von den lokalen Ethikkommissionen der teilnehmenden Krankenhäuser genehmigt.

1. van der Mooren MJ, Kenemans P. Postmenopausale Hormontherapie: Auswirkungen auf menopausale Symptome, chronische Erkrankungen und Lebensqualität. Drogen 2004;64:821-836.
2. Pickar JH, Yeh I, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endometriale Wirkungen niedriger Dosen von konjugierten Pferdeöstrogenen und Medroxyprogesteronacetat. Zeitschriftenartikel. Multizentrische Studie. Randomisierte kontrollierte Studie] Fertil Steril 2001;76:25-31.
3. Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endometriale Wirkungen niedriger Dosen von konjugierten Pferdeöstrogenen und Medroxyprogesteronacetat: Ergebnisse der zweijährigen Teilstudie. Fertil Steril 2003;80:1234-40.
4. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, Liu J, McNeeley SG, Lopez AM; für die Ermittler der Women's Health Initiative. Auswirkungen von Östrogen plus Gestagen auf gynäkologische Krebserkrankungen und damit verbundene diagnostische Verfahren: die randomisierte Studie der Women's Health Initiative. JAMA 2003;290:1739-1748.
5. Beral V, Million Women Study Collaborators. Brustkrebs und Hormonersatztherapie in der Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
6. Kloosterboer HJ. Tibolon: ein Steroid mit gewebespezifischer Wirkungsweise. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;76:231-8.
7. Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. Pharmakokinetik von Tibolon bei Frauen in der frühen und späten Postmenopause. Br J Clin Pharmacol 2002;54:101-6.
8. Morris EP, Wilson PO, Robinson J, Rymer JM. Langzeitwirkungen von Tibolon auf den Genitaltrakt bei postmenopausalen Frauen. Br. J. Obstet Gynaecol 1999;106:954-9.
9. Dőren M, Rubig A, Coelingh Bennink HJ, Holzgreve W. Auswirkungen auf Uterusblutungen und Endometriumdicke: Tibolon im Vergleich zu einer kontinuierlichen kombinierten Östradiol- und Norethisteronacetat-Ersatztherapie. Menopause 1999;6:299-306.
10. Volker W, Coelingh Bennink HJ, Helmond FA. Wirkungen von Tibolon auf das Endometrium. Klimakterium 2001;4:203-8.
11. Wender MC, Edelweiss MI, Campos LS, de Castro JA, Spritzer PM. Beurteilung des Endometriums bei Frauen, die Tibolon oder Placebo anwenden: 1-jährige randomisierte Studie und 2-jährige Beobachtungsstudie. Menopause 2004;11:423-9.
12. Botsis D, Kassanos D, Kalogirou D, Antoniou G, Vitoratos N, Karakitsos P. Vaginaler Ultraschall des Endometriums bei postmenopausalen Frauen mit Symptomen einer urogenitalen Atrophie bei niedrig dosierter Östrogen- oder Tibolonbehandlung: ein Vergleich. Matura 1997;26:57-62.
13. C. Egarter, J. Huber, R. Leikermoser, R. Haidbauer, H. Pusch, F. Fischl, M. Putz. Maturitas 1996;23:55-62.
14. Rymer J, Fogelman I, Chapman MG. Die Inzidenz von Vaginalblutungen unter Behandlung mit Tibolon. Br. J. Obstet Gynaecol 1994;101:53-6.
15. Genazzani AR, Benedek-Jaszmann LJ, Hart DM, Andolsek L, Kicovic PM, Tax L. Org OD 14 und das Endometrium. Maturitas 1991;13:243-51.
16. Hammar M., Christau S., Nathorst-Boos J., Rud T., Garre K. Eine doppelblinde, randomisierte Studie zum Vergleich der Wirkungen von Tibolon und einer kontinuierlichen kombinierten Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen mit menopausalen Symptomen. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:904-11.
17. Blok LJ, De Ruiter PE, Kuhne EC, Hanekamp EE, Grootegoed JA, Smid-Koopman E, Gielen SC, De Gooyer ME, Kloosterboer HJ, Burger CW. Progestogene Wirkungen von Tibolon auf menschliche Gebärmutterschleimhautkrebszellen. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2327-34.
18. Hanifi-Moghaddam P, Gielen SCJP, Kloosterboer HJ, De Gooyer ME, Sijvers AM, van Gool AJ, Smid M, Morehouse M, Van Wijk FH, Burger CW, Blok LJ. Molekulares Porträt der östrogenen und progestagenen Wirkungen von Tibolon: Verhalten biologischer Netzwerke als Reaktion auf Tibolon. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:973-83.
19. Klaassens AHA, Van Wijk FH, Hanifi-Moghaddam P, Sijmons B, Ewing PC, Ten Kate-Booij MJ, Kooi GS, Kloosterboer HJ, Blok LJ, Burger CW. Histologische und immunhistochemische Beurteilung des postmenopausalen Endometriums nach 3-wöchiger Behandlung mit Tibolon, nur Östrogen oder Östrogen plus Gestagen. Akzeptiert in Fruchtbarkeit und Sterilität, 2006