Efectos del tratamiento con tibolona en el endometrio

Los efectos de la deficiencia de estrógenos en las mujeres son los síntomas climatéricos y la pérdida ósea, que pueden tratarse eficazmente mediante la sustitución de estrógenos (1). Sin embargo, el tratamiento con estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma subsiguiente. Por ejemplo en el estudio HOPE (Women's Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen study (2, 3)), tras dos años de tratamiento con estrógenos equinos conjugados (0,625 mg/día CEE) la tasa de hiperplasia subió al 27,7% . Cuando el tratamiento se combinó con MPA (2,5 mg) la incidencia de hiperplasia desapareció por completo. Por lo tanto, la adición de progestágenos es necesaria para la seguridad del endometrio. Sin embargo, la adición de progestágeno (en la terapia combinada continua de estrógeno más progestágeno) también causa efectos secundarios negativos como el sangrado por abstinencia y una mayor incidencia de cáncer de mama que se documentó recientemente en la Iniciativa de Salud de la Mujer (4) y el Estudio Million Women (5).

La tibolona es un compuesto específico de tejido que se utiliza para el tratamiento de las molestias climatéricas y la prevención de la osteoporosis y no estimula el endometrio como los estrógenos (6). Es convertido por enzimas metabolizadoras de esteroides en el hígado y el intestino en tres metabolitos activos: dos hidroxi-metabolitos: 3a-hidroxi-tibolona y 3b-hidroxi-tibolona (que ejercen efectos estrogénicos y están presentes in vivo en cantidades significativas) y el delta-4 -isómero (que ejerce efectos progestágenos y androgénicos, y está presente in vivo en la circulación durante un período de tiempo relativamente corto (7)). Los metabolitos estrogénicos son responsables de los efectos sobre los sofocos, la vagina y los huesos.

Varios investigadores (8-14) han estudiado los efectos de la tibolona sobre el endometrio utilizando ecografía transvaginal (TVUS) e histología en biopsias después de un tratamiento a largo plazo. Con ecografía se observó que después de 6 años de tratamiento el grosor endometrial aumentó ligeramente (p < 0,05, (8)) en las usuarias de tibolona en comparación con los controles. Doren et al. (9) confirmaron que el tratamiento con tibolona produce un ligero aumento del grosor del endometrio, que no fue diferente del tratamiento con estrógenos + acetato de noretisterona (E2+NETA). Los datos histológicos después del uso de tibolona durante más de 3 meses no muestran cambios en el 90 % de las pacientes y solo en unos pocos casos se mostró un perfil endometrial comparable a la fase folicular temprana de un ciclo normal (15). Incluso después de dos años de uso de tibolona rara vez se produce hiperplasia (10).

En un ensayo controlado aleatorio doble ciego, Hammar (16) mostró que los episodios de sangrado y/o manchado en los usuarios de tibolona en los primeros meses de uso fueron significativamente más bajos que en los usuarios de E2+NETA, y los autores plantearon la hipótesis de que esto se debía a a una mayor actividad progestágena de la tibolona sobre el endometrio en comparación con el tratamiento combinado. Nuestros estudios in vitro muestran que la tibolona puede ejercer un efecto progestágeno y que el equilibrio entre las propiedades progestágenas y las propiedades estrogénicas de la tibolona se produce a través de un conjunto diferente de genes que actúan en la misma red genética (17, 18).

Para investigar si los datos de nuestra línea celular sobre la acción de la tibolona podrían confirmarse in vivo, y debido a que nunca se han descrito los efectos a corto plazo de la tibolona y otros tratamientos hormonales en pacientes, se trató a mujeres posmenopáusicas durante 21 días con tibolona, ​​estrógeno- solo, o estrógeno junto con progestágeno (estrógeno+progestágeno). De estas mujeres se obtuvieron sueros y se extirpó el endometrio para evaluar los efectos histológicos e inmunohistoquímicos, bioquímicos (niveles hormonales) y moleculares (expresión génica) del uso de tibolona a un plazo relativamente corto (21 días). Los resultados generales pueden ayudarnos a obtener información sobre el mecanismo de acción de la tibolona en el endometrio humano en comparación con las preparaciones de referencia.

Asignaturas:

Este estudio fue diseñado como un ensayo clínico controlado. Las pacientes que visitaron nuestras clínicas (Amphia Hospital Breda, Albert Schweitser Hospital Dordrecht, Erasmus University Medical Center Rotterdam, Países Bajos) para someterse a una histerectomía vaginal para el tratamiento del prolapso fueron elegibles para participar en este estudio. Una descripción de los criterios de inclusión y exclusión de los experimentos actuales se documentó anteriormente (19).

El ensayo se realizó en el período previo a la cirugía programada. Después del consentimiento informado, los pacientes fueron asignados secuencialmente a uno de los siguientes grupos de tratamiento: grupo de control (sin tratamiento hormonal); Grupo de tibolona (2,5 mg de tibolona (Livial, N.V. Organon, Oss, Países Bajos) administrados por vía oral todos los días, comenzando 21 días antes de la cirugía); grupo E2 (2 mg de estradiol administrados por vía oral todos los días, comenzando 21 días antes de la cirugía); Grupo E2+MPA (2 mg de estradiol + 5 mg de MPA administrados por vía oral todos los días, comenzando 21 días antes de la cirugía). Los investigadores permanecieron cegados a los tratamientos de los pacientes durante el análisis. El protocolo del estudio fue aprobado por los comités de ética locales de los hospitales participantes.

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2. Pickar JH, Yeh I, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Efectos endometriales de dosis más bajas de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona. Artículo de revista. Estudio Multicéntrico. Ensayo controlado aleatorizado] Fertil Steril 2001;76:25-31.
3. Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Efectos endometriales de dosis más bajas de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona: resultados de subestudios de dos años. Fertil Steril 2003;80:1234-40.
4. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, Liu J, McNeeley SG, Lopez AM; para los investigadores de la Iniciativa de Salud de la Mujer. Efectos del estrógeno más progestina sobre los cánceres ginecológicos y los procedimientos de diagnóstico asociados: ensayo aleatorizado de la Iniciativa de Salud de la Mujer. JAMA 2003;290:1739-1748.
5. Beral V, Colaboradoras del Estudio Millones de Mujeres. El cáncer de mama y la terapia de reemplazo hormonal en el Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
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