Wpływ leczenia tibolonem na endometrium

Skutki niedoboru estrogenów u kobiet to objawy klimakterium i utrata masy kostnej, które można skutecznie leczyć zastępując je estrogenami (1). Jednak brak przeciwwskazań w leczeniu estrogenami zwiększa ryzyko rozrostu endometrium i późniejszego raka. Na przykład w badaniu HOPE (Women's Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen study (2, 3)) po dwóch latach leczenia skoniugowanymi estrogenami końskimi (0,625 mg/dzień CEE) wskaźnik hiperplazji wzrósł do 27,7% . Po połączeniu leczenia z MPA (2,5 mg) częstość występowania hiperplazji całkowicie zniknęła. Dlatego dodanie progestagenów jest konieczne dla bezpieczeństwa endometrium. Dodatek progestagenu (w ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestynowej) powoduje jednak również negatywne skutki uboczne, takie jak krwawienie z odstawienia i zwiększona częstość występowania raka piersi, co zostało niedawno udokumentowane w Women's Health Initiative (4) i Million Women Study (5).

Tibolon jest tkankowo specyficznym związkiem stosowanym w leczeniu dolegliwości związanych z klimakterium i zapobieganiu osteoporozie i nie stymuluje endometrium tak jak estrogeny (6). Jest przekształcany przez enzymy metabolizujące steroidy w wątrobie i jelitach do trzech aktywnych metabolitów: dwóch hydroksy-metabolitów: 3a-hydroksy-tibolonu i 3b-hydroksy-tibolonu (wywierających działanie estrogenne i in vivo występujących w znacznych ilościach) oraz delta-4 -izomer (wywierający działanie progestagenowe i androgenne, a in vivo obecny w krążeniu przez stosunkowo krótki okres czasu (7)). Metabolity estrogenowe są odpowiedzialne za wpływ na uderzenia gorąca, pochwę i kości.

Wpływ Tibolonu na endometrium był badany przez wielu badaczy (8-14) przy użyciu ultrasonografii przezpochwowej (TVUS) i histologii w biopsjach po długotrwałym leczeniu. Za pomocą ultrasonografii zaobserwowano, że po 6 latach leczenia grubość endometrium była nieznacznie zwiększona (p < 0,05, (8)) u kobiet stosujących tibolon w porównaniu z grupą kontrolną. Dőren i in. (9) potwierdzili, że leczenie tibolonem powoduje nieznaczny wzrost grubości endometrium, co nie różni się od leczenia estrogenem + octanem noretysteronu (E2+NETA). Dane histologiczne po stosowaniu tibolonu przez ponad 3 miesiące wykazują brak zmian u 90% pacjentek i tylko w kilku przypadkach wykazano profil endometrium, który był porównywalny z wczesną fazą folikularną normalnego cyklu (15). Nawet po dwóch latach stosowania tibolonu hiperplazja występuje rzadko (10).

W podwójnie ślepej, randomizowanej próbie kontrolowanej Hammar (16) wykazał, że epizody krwawienia i/lub plamienia u osób stosujących tibolon w pierwszych miesiącach stosowania były znacząco niższe niż u osób stosujących E2+NETA, a autorzy postawili hipotezę, że było to spowodowane na wyższą aktywność progestagenną tibolonu na endometrium w porównaniu z leczeniem skojarzonym. Nasze badania in vitro rzeczywiście pokazują, że tibolon może wywierać działanie progestagenowe i że równowaga między właściwościami progestagennymi a właściwościami estrogenowymi tibolonu zachodzi dzięki różnym zestawom genów działających w tej samej sieci genetycznej (17, 18).

W celu zbadania, czy dane z naszej linii komórkowej dotyczące działania tibolonu można potwierdzić in vivo, a ponieważ nigdy nie opisano stosunkowo krótkoterminowych skutków tibolonu i innych terapii hormonalnych u pacjentów, kobiety po menopauzie były leczone przez 21 dni tibolonem, estrogenem- sam lub estrogen razem z progestagenem (estrogen+progestagen). Od tych kobiet pobrano surowice i usunięto endometria w celu oceny histologicznego i immunohistochemicznego, biochemicznego (poziomy hormonów) i molekularnego (ekspresja genów) skutków stosunkowo krótkotrwałego stosowania tibolonu (21 dni). Ogólne wyniki mogą pomóc nam uzyskać wgląd w mechanizm działania tibolonu na ludzkie endometrium w porównaniu z preparatami referencyjnymi.

Przedmioty:

Badanie to zostało zaprojektowane jako kontrolowane badanie kliniczne. Do badania zostały zakwalifikowane pacjentki, które zgłosiły się do naszych klinik (Amphia Hospital Breda, Albert Schweitser Hospital Dordrecht, Erasmus University Medical Centre Rotterdam, Holandia) w celu wykonania histerektomii przezpochwowej w celu leczenia wypadania. Opis kryteriów włączenia i wyłączenia obecnych eksperymentów został udokumentowany wcześniej (19).

Badanie przeprowadzono w okresie przed planowaną operacją. Po uzyskaniu świadomej zgody pacjentki zostały kolejno przydzielone do jednej z następujących grup terapeutycznych: grupa kontrolna (bez leczenia hormonalnego); Tibolone-group (2,5 mg tibolonu (Livial, N.V. Organon, Oss, Holandia) podawane doustnie codziennie, począwszy od 21 dni przed operacją); grupa E2 (2 mg estradiolu podawane doustnie codziennie, począwszy od 21 dni przed operacją); Grupa E2+MPA (2 mg estradiolu + 5 mg MPA podawane doustnie codziennie, począwszy od 21 dni przed operacją). Podczas analizy badacze byli zaślepieni co do leczenia pacjentów. Protokół badania został zatwierdzony przez lokalne komisje etyczne uczestniczących szpitali.

1. van der Mooren MJ, Kenemans P. Terapia hormonalna po menopauzie: wpływ na objawy związane z menopauzą, choroby przewlekłe i jakość życia. Narkotyki 2004;64:821-836.
2. Pickar JH, Yeh I, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endometrialne skutki niższych dawek sprzężonych estrogenów końskich i octanu medroksyprogesteronu. Artykuł w dzienniku. Badanie wieloośrodkowe. Randomizowana Kontrolowana Próba] Fertil Steril 2001;76:25-31.
3. Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endometrialne skutki niższych dawek skoniugowanych końskich estrogenów i octanu medroksyprogesteronu: dwuletnie wyniki badań cząstkowych. Fertil Steril 2003;80:1234-40.
4. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, Liu J, McNeeley SG, Lopez AM; dla badaczy inicjatywy na rzecz zdrowia kobiet. Wpływ estrogenu i progestyny ​​​​na nowotwory ginekologiczne i powiązane procedury diagnostyczne: randomizowane badanie Women's Health Initiative. JAMA 2003;290:1739-1748.
5. Beral V, Współpracownicy badania miliona kobiet. Rak piersi i hormonalna terapia zastępcza w badaniu Million Women. Lancet 2003;362:419-27.
6. Kloosterboer HJ. Tibolon: steryd o mechanizmie działania specyficznym dla tkanki. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;76:231-8.
7. Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. Farmakokinetyka tibolonu u kobiet we wczesnym i późnym okresie pomenopauzalnym. Br J Clin Pharmacol 2002;54:101-6.
8. Morris EP, Wilson PO, Robinson J, Rymer JM. Długoterminowe skutki tibolonu na narządy płciowe u kobiet po menopauzie. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:954-9.
9. Dőren M, Rubig A, Coelingh Bennink HJ, Holzgreve W. Wpływ na krwawienie z macicy i grubość endometrium: tibolon w porównaniu z ciągłą skojarzoną terapią zastępczą octanu noretysteronu i estradiolu. Menopauza 1999;6:299-306.
10. Volker W, Coelingh Bennink HJ, Helmond FA. Wpływ tibolonu na endometrium. klimakterium 2001;4:203-8.
11. Wender MC, Edelweiss MI, Campos LS, de Castro JA, Spritzer PM. Ocena endometrium u kobiet stosujących tibolon lub placebo: roczne randomizowane badanie i 2-letnie badanie obserwacyjne. Menopauza 2004;11:423-9.
12. Botsis D, Kassanos D, Kalogirou D, Antoniou G, Vitoratos N, Karakitsos P. USG dopochwowe endometrium u kobiet po menopauzie z objawami atrofii układu moczowo-płciowego podczas leczenia niskimi dawkami estrogenu lub tibolonu: porównanie. Matury 1997;26:57-62.
13. Egarter C, Huber J, Leikermoser R, Haidbauer R, Pusch H, Fischl F, Putz M. Tibolone kontra skoniugowane estrogeny i sekwencyjny progestagen w leczeniu dolegliwości związanych z klimakterium. Matury 1996;23:55-62.
14. Rymer J, Fogelman I, Chapman MG. Częstość występowania krwawienia z pochwy podczas leczenia tibolonem. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:53-6.
15. Genazzani AR, Benedek-Jaszmann LJ, Hart DM, Andolsek L, Kicovic PM, Tax L. Org OD 14 i endometrium. Matury 1991;13:243-51.
16. Hammar M, Christau S, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. Podwójnie ślepe, randomizowane badanie porównujące wpływ tibolonu i ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie z objawami menopauzy.Br J Obstet Gynaecol 1998;105:904-11.
17. Blok LJ, De Ruiter PE, Kuhne EC, Hanekamp EE, Grootegoed JA, Smid-Koopman E, Gielen SC, De Gooyer ME, Kloosterboer HJ, Burger CW. Progestagenowe działanie tibolonu na ludzkie komórki raka endometrium. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2327-34.
18. Hanifi-Moghaddam P, Gielen SCJP, Kloosterboer HJ, De Gooyer ME, Sijvers AM, van Gool AJ, Smid M, Morehouse M, Van Wijk FH, Burger CW, Blok LJ. Molekularny portret estrogennych i progestagenowych działań tibolonu: Zachowanie sieci biologicznych w odpowiedzi na tibolon. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:973-83.
19. Klaassens AHA, Van Wijk FH, Hanifi-Moghaddam P, Sijmons B, Ewing PC, Ten Kate-Booij MJ, Kooi GS, Kloosterboer HJ, Blok LJ, Burger CW. Histologiczna i immunohistochemiczna ocena endometrium po menopauzie po 3 tygodniach leczenia tibolonem, tylko estrogenem lub estrogenem i progestagenem. Zaakceptowany w płodności i bezpłodności, 2006