Účinky léčby tibolonem na endometrium

Účinky nedostatku estrogenu u žen jsou klimakterické symptomy a ztráta kostní hmoty, které lze účinně léčit substitucí estrogeny (1). Neoponovaná léčba estrogeny však zvyšuje riziko hyperplazie endometria a následného karcinomu. Například ve studii HOPE (Women's Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen study (2, 3)) se po dvou letech léčby konjugovanými koňskými estrogeny (0,625 mg/den CEE) míra hyperplazie zvýšila na 27,7 %. . Když byla léčba kombinována s MPA (2,5 mg), výskyt hyperplazie zcela vymizel. Přidání progestagenů je tedy nezbytné pro bezpečnost endometria. Přidání progestagenu (při kontinuální kombinované léčbě estrogenem a progestinem) však také způsobuje negativní vedlejší účinky, jako je krvácení z vysazení a zvýšený výskyt rakoviny prsu, což bylo nedávno zdokumentováno v iniciativě Women's Health Initiative (4) a Million Women Study (5).

Tibolon je tkáňově specifická sloučenina používaná k léčbě klimakterických potíží a prevenci osteoporózy a nestimuluje endometrium jako estrogeny (6). Je přeměňován enzymy metabolizujícími steroidy v játrech a střevech na tři aktivní metabolity: dva hydroxymetabolity: 3a-hydroxy-tibolon a 3b-hydroxy-tibolon (vykazující estrogenní účinky a in vivo přítomné ve významných množstvích) a delta-4 -izomer (vykazující progestagenní a androgenní účinky a in vivo přítomný v oběhu po relativně krátkou dobu (7)). Estrogenní metabolity jsou zodpovědné za účinky na návaly horka, vagínu a kosti.

Účinky tibolonu na endometrium byly studovány řadou výzkumníků (8–14) pomocí transvaginálního ultrazvuku (TVUS) a histologie v biopsiích po dlouhodobé léčbě. Pomocí ultrazvuku bylo pozorováno, že po 6 letech léčby byla tloušťka endometria mírně zvýšena (p < 0,05, (8)) u uživatelek tibolonu ve srovnání s kontrolami. Dőren a kol. (9) potvrdili, že léčba tibolonem vede k mírnému zvýšení tloušťky endometria, které se neliší od léčby estrogen + norethisteron acetát (E2+NETA). Histologické údaje po užívání tibolonu po dobu delší než 3 měsíce neukázaly žádnou změnu u 90 % pacientek a pouze v několika případech byl prokázán endometriální profil, který byl srovnatelný s časnou folikulární fází normálního cyklu (15). I po dvou letech užívání tibolonu se hyperplazie vyskytuje zřídka [10].

Ve dvojitě zaslepené, randomizované kontrolované studii Hammar (16) ukázal, že epizody krvácení a/nebo špinění u uživatelů tibolonu v prvních měsících užívání byly významně nižší než u uživatelů E2+NETA, a autoři předpokládali, že to bylo způsobeno k vyšší progestagenní aktivitě tibolonu na endometrium ve srovnání s kombinovanou léčbou. Naše studie in vitro skutečně ukazují, že tibolon může vykazovat progestagenní účinek a že rovnováha mezi progestagenními vlastnostmi a estrogenními vlastnostmi tibolonu působí prostřednictvím odlišné sady genů působících ve stejné genetické síti (17, 18).

Aby bylo možné prozkoumat, zda by naše údaje o buněčné linii o působení tibolonu mohly být potvrzeny in vivo, a protože relativně krátkodobé účinky tibolonu a jiné hormonální léčby u pacientů nebyly nikdy popsány, byly ženy po menopauze léčeny po dobu 21 dnů tibolonem, estrogenem pouze, nebo estrogen společně s gestagenem (estrogen+progestagen). Od těchto žen byla získána séra a odstraněna endometria, aby bylo možné posoudit histologické a imunohistochemické, biochemické (hladiny hormonů) a molekulární (genová exprese) účinky relativně krátkodobého užívání tibolonu (21 dní). Celkové výsledky nám mohou pomoci získat náhled na mechanismus účinku tibolonu na lidské endometrium ve srovnání s referenčními přípravky.

Předměty:

Tato studie byla navržena jako kontrolovaná klinická studie. Pacientky, které navštívily naše kliniky (Amphia Hospital Breda, Albert Schweitser Hospital Dordrecht, Erasmus University Medical Center Rotterdam, Nizozemsko), aby podstoupily vaginální hysterektomii pro léčbu prolapsu, byly způsobilé k účasti v této studii. Popis kritérií pro zařazení a vyloučení současných experimentů byl zdokumentován dříve (19).

Zkouška byla provedena v období před plánovanou operací. Po informovaném souhlasu byli pacienti postupně zařazeni do jedné z následujících léčebných skupin: Kontrolní skupina (bez hormonální léčby); skupina s tibolonem (2,5 mg tibolonu (Livial, N.V. Organon, Oss, Nizozemsko) podávané perorálně každý den, počínaje 21 dny před operací); skupina E2 (2 mg estradiolu podávané perorálně každý den, počínaje 21 dny před operací); Skupina E2+MPA (2 mg estradiolu + 5 mg MPA podávaných perorálně každý den, počínaje 21 dny před operací). Vyšetřovatelé byli během analýzy zaslepeni k léčbě pacientů. Protokol studie byl schválen místními etickými komisemi zúčastněných nemocnic.

1. van der Mooren MJ, Kenemans P. Postmenopauzální hormonální terapie: dopad na symptomy související s menopauzou, chronické onemocnění a kvalitu života. Drugs 2004;64:821-836.
2. Pickar JH, Yeh I, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endometriální účinky nižších dávek konjugovaných koňských estrogenů a medroxyprogesteron acetátu. Novinový článek. Multicentrická studie. Randomized Controlled Trial] Fertil Steril 2001;76:25-31.
3. Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endometriální účinky nižších dávek konjugovaných koňských estrogenů a medroxyprogesteronacetátu: výsledky dvouleté dílčí studie. Fertil Steril 2003;80:1234-40.
4. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, Liu J, McNeeley SG, Lopez AM; pro vyšetřovatele iniciativy Women's Health Initiative. Účinky estrogenu a progestinu na gynekologické rakoviny a související diagnostické postupy: randomizovaná studie Women's Health Initiative. JAMA 2003;290:1739-1748.
5. Beral V, Million Women Study Collaborators. Rakovina prsu a hormonální substituční terapie ve studii Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
6. Kloosterboer HJ. Tibolon: steroid s tkáňově specifickým způsobem účinku. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;76:231-8.
7. Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. Farmakokinetika tibolonu u časných a pozdních postmenopauzálních žen. Br J Clin Pharmacol 2002;54:101-6.
8. Morris EP, Wilson PO, Robinson J, Rymer JM. Dlouhodobé účinky tibolonu na genitální trakt u postmenopauzálních žen. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:954-9.
9. Dőren M, Rubig A, Coelingh Bennink HJ, Holzgreve W. Vliv na děložní krvácení a tloušťku endometria: tibolon ve srovnání s kontinuální kombinovanou substituční terapií estradiolem a norethisteronacetátem. Menopauza 1999;6:299-306.
10. Volker W, Coelingh Bennink HJ, Helmond FA. Účinky tibolonu na endometrium. Klimakterium 2001;4:203-8.
11. Wender MC, Edelweiss MI, Campos LS, de Castro JA, Spritzer PM. Hodnocení endometria u žen užívajících tibolon nebo placebo: 1letá randomizovaná studie a 2letá observační studie. Menopauza 2004;11:423-9.
12. Botsis D, Kassanos D, Kalogirou D, Antoniou G, Vitoratos N, Karakitsos P. Vaginální ultrazvuk endometria u postmenopauzálních žen s příznaky urogenitální atrofie při léčbě nízkými dávkami estrogenu nebo tibolonu: srovnání. Maturitas 1997;26:57-62.
13. Egarter C, Huber J, Leikermoser R, Haidbauer R, Pusch H, Fischl F, Putz M. Tibolon versus konjugované estrogeny a sekvenční progestogen při léčbě klimakterických potíží. Maturitas 1996;23:55-62.
14. Rymer J, Fogelman I, Chapman MG. Výskyt vaginálního krvácení při léčbě tibolonem. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:53-6.
15. Genazzani AR, Benedek-Jaszmann LJ, Hart DM, Andolsek L, Kicovic PM, Tax L. Org OD 14 a endometrium. Maturitas 1991;13:243-51.
16. Hammar M, Christau S, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. Dvojitě zaslepená, randomizovaná studie porovnávající účinky tibolonu a kontinuální kombinované hormonální substituční terapie u postmenopauzálních žen s menopauzálními symptomy. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:904-11.
17. Blok LJ, De Ruiter PE, Kuhne EC, Hanekamp EE, Grootegoed JA, Smid-Koopman E, Gielen SC, De Gooyer ME, Kloosterboer HJ, Burger CW. Progestogenní účinky tibolonu na buňky lidského karcinomu endometria. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2327-34.
18. Hanifi-Moghaddam P, Gielen SCJP, Kloosterboer HJ, De Gooyer ME, Sijvers AM, van Gool AJ, Smid M, Morehouse M, Van Wijk FH, Burger CW, Blok LJ. Molekulární portrét estrogenních a progestagenních účinků tibolonu: Chování biologických sítí v reakci na tibolon. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:973-83.
19. Klaassens AHA, Van Wijk FH, Hanifi-Moghaddam P, Sijmons B, Ewing PC, Ten Kate-Booij MJ, Kooi GS, Kloosterboer HJ, Blok LJ, Burger CW. Histologické a imunohistochemické hodnocení postmenopauzálního endometria po 3 týdnech léčby tibolonem, samotným estrogenem nebo estrogenem s progestagenem. Přijato v Fertility and Sterility, 2006