Efeitos do tratamento com tibolona no endométrio

Os efeitos da deficiência de estrogênio em mulheres são os sintomas do climatério e a perda óssea, que podem ser tratados com eficiência pela substituição por estrogênios (1). O tratamento com estrogênio sem oposição, no entanto, aumenta o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma subseqüente. Por exemplo, no estudo HOPE (Women's Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen study (2, 3)), após dois anos de tratamento com estrogênios equinos conjugados (0,625mg/dia CEE), a taxa de hiperplasia subiu para 27,7% . Quando o tratamento foi combinado com MPA (2,5 mg) a incidência de hiperplasia desapareceu completamente. Assim, a adição de progestágenos é necessária para a segurança do endométrio. A adição de progestagênio (na terapia combinada contínua de estrogênio mais progestágeno), no entanto, também causa efeitos colaterais negativos, como sangramento de privação e aumento da incidência de câncer de mama, que foi recentemente documentado na Women's Health Initiative (4) e no Million Women Study (5).

A tibolona é um composto tecido-específico usado para tratamento de queixas climatéricas e prevenção de osteoporose e não estimula o endométrio como os estrogênios (6). É convertido por enzimas metabolizadoras de esteroides no fígado e intestino em três metabólitos ativos: dois hidroxi-metabólitos: 3a-hidroxi-tibolona e 3b-hidroxi-tibolona (exercendo efeitos estrogênicos e in vivo presente em quantidades significativas) e o delta-4 -isômero (exercendo efeitos progestagênicos e androgênicos, e in vivo presente na circulação por um período de tempo relativamente curto (7)). Os metabolitos estrogénicos são responsáveis ​​pelos efeitos nos afrontamentos, na vagina e nos ossos.

Os efeitos da tibolona no endométrio foram estudados por vários investigadores (8-14) usando ultrassonografia transvaginal (USTV) e histologia em biópsias após tratamento de longo prazo. Com o ultrassom, observou-se que após 6 anos de tratamento a espessura endometrial aumentou ligeiramente (p < 0,05, (8)) em usuárias de tibolona em comparação aos controles. Dőren et al. (9) confirmaram que o tratamento com tibolona resulta em um leve aumento da espessura endometrial, o que não é diferente do tratamento com estrogênio + acetato de noretisterona (E2+NETA). Os dados histológicos após o uso de tibolona por mais de 3 meses não mostram alteração em 90% dos indivíduos e apenas em alguns casos foi mostrado um perfil endometrial comparável à fase folicular inicial de um ciclo normal (15). Mesmo após dois anos de uso de tibolona, ​​raramente ocorre hiperplasia (10).

Em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado, Hammar (16) mostrou que os episódios de sangramento e/ou spotting em usuários de tibolona nos primeiros meses de uso foram significativamente menores do que em usuários de E2+NETA, e os autores levantaram a hipótese de que isso se devia a uma maior atividade progestagênica da tibolona no endométrio em comparação com o tratamento combinado. Nossos estudos in vitro mostram de fato que a tibolona pode exercer um efeito progestagênico e que o equilíbrio entre as propriedades progestagênicas e as propriedades estrogênicas da tibolona ocorre através de um conjunto diferente de genes atuando na mesma rede genética (17, 18).

A fim de investigar se os dados de nossa linha celular sobre a ação da tibolona poderiam ser confirmados in vivo, e porque os efeitos de curto prazo da tibolona e outros tratamentos hormonais em pacientes nunca foram descritos, mulheres na pós-menopausa foram tratadas por 21 dias com tibolona, ​​estrogênio- apenas, ou estrogênio junto com progestagênio (estrogênio+progestagênio). O soro dessas mulheres foi obtido e o endométrio foi removido para avaliar os efeitos histológicos e imuno-histoquímicos, bioquímicos (níveis hormonais) e moleculares (expressão gênica) do uso de tibolona em prazo relativamente curto (21 dias). Os resultados gerais podem nos ajudar a obter informações sobre o mecanismo de ação da tibolona no endométrio humano em comparação com as preparações de referência.

Assuntos:

Este estudo foi concebido como um ensaio clínico controlado. Pacientes que visitaram nossas clínicas (Amphia Hospital Breda, Albert Schweitser Hospital Dordrecht, Erasmus University Medical Center Rotterdam, Holanda) para se submeter a histerectomia vaginal para tratamento de prolapso foram elegíveis para participar deste estudo. Uma descrição dos critérios de inclusão e exclusão dos experimentos atuais foi documentada anteriormente (19).

O julgamento foi realizado no período anterior à cirurgia programada. Após o consentimento informado, os pacientes foram sequencialmente designados para um dos seguintes grupos de tratamento: Grupo controle (sem tratamento hormonal); Grupo tibolona (2,5 mg de tibolona (Livial, N.V. Organon, Oss, Holanda) administrado por via oral todos os dias, começando 21 dias antes da cirurgia); grupo E2 (2 mg de estradiol por via oral todos os dias, iniciando 21 dias antes da cirurgia); Grupo E2+MPA (2 mg de estradiol + 5 mg de MPA administrados por via oral todos os dias, começando 21 dias antes da cirurgia). Os investigadores foram mantidos cegos para os tratamentos dos pacientes durante a análise. O protocolo do estudo foi aprovado pelos comitês de ética locais dos hospitais participantes.

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2. Pickar JH, Yeh I, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Efeitos endometriais de doses mais baixas de estrogênios equinos conjugados e acetato de medroxiprogesterona. Artigo de jornal. Estudo Multicêntrico. Ensaio controlado randomizado] Fertil Steril 2001;76:25-31.
3. Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Efeitos endometriais de doses mais baixas de estrogênios equinos conjugados e acetato de medroxiprogesterona: resultados de subestudos de dois anos. Fertil Steril 2003;80:1234-40.
4. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, Liu J, McNeeley SG, Lopez AM; para os Investigadores da Iniciativa de Saúde da Mulher. Efeitos do estrogênio mais progestina em cânceres ginecológicos e procedimentos diagnósticos associados: o estudo randomizado da Women's Health Initiative. JAMA 2003;290:1739-1748.
5. Beral V, Colaboradores do Estudo de Milhões de Mulheres. Câncer de mama e terapia de reposição hormonal no Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
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10. Volker W, Coelingh Bennink HJ, Helmond FA. Efeitos da tibolona no endométrio. Climatério 2001;4:203-8.
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16. Hammar M, Christau S, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. Um estudo randomizado duplo-cego comparando os efeitos da tibolona e terapia de reposição hormonal combinada contínua em mulheres na pós-menopausa com sintomas da menopausa.Br J Obstet Gynaecol 1998;105:904-11.
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18. Hanifi-Moghaddam P, Gielen SCJP, Kloosterboer HJ, De Gooyer ME, Sijvers AM, van Gool AJ, Smid M, Morehouse M, Van Wijk FH, Burger CW, Blok LJ. Retrato molecular das ações estrogênicas e progestagênicas da tibolona: Comportamento das redes biológicas em resposta à tibolona. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:973-83.
19. Klaassens AHA, Van Wijk FH, Hanifi-Moghaddam P, Sijmons B, Ewing PC, Ten Kate-Booij MJ, Kooi GS, Kloosterboer HJ, Blok LJ, Burger CW. Avaliação histológica e imuno-histoquímica do endométrio na pós-menopausa após 3 semanas de tratamento com tibolona, ​​estrogênio somente ou estrogênio mais progestágeno. Aceito em Fertilidade e Esterilidade, 2006