Virkninger af tibolonbehandling på endometrium

Effekter af østrogenmangel hos kvinder er klimasymptomer og knogletab, som effektivt kan behandles ved at erstatte med østrogener (1). Umodsat østrogenbehandling øger imidlertid risikoen for endometriehyperplasi og efterfølgende karcinom. For eksempel i HOPE-undersøgelsen (Women's Health, Osteoporosis, Progestin, Østrogen-undersøgelsen (2, 3)), efter to års behandling med konjugerede heste-østrogener (0,625 mg/dag CEE) steg frekvensen af ​​hyperplasi til 27,7 % . Når behandlingen blev kombineret med MPA (2,5 mg) forsvandt forekomsten af ​​hyperplasi fuldstændigt. Tilsætning af gestagener er således nødvendig for endometriesikkerhed. Gestagentilskud (i kontinuerlig kombineret østrogen plus gestagenbehandling) forårsager dog også negative bivirkninger som abstinensblødninger og en øget forekomst af brystkræft, som for nylig blev dokumenteret i Women's Health Initiative (4) og Million Women Study (5).

Tibolon er en vævsspecifik forbindelse, der anvendes til behandling af klimakteri-lidelser og forebyggelse af osteoporose og stimulerer ikke endometriet ligesom østrogener (6). Det omdannes af steroidmetaboliserende enzymer i leveren og tarmen til tre aktive metabolitter: to hydroxymetabolitter: 3a-hydroxytibolon og 3b-hydroxytibolon (som udøver østrogene virkninger og er til stede in vivo i betydelige mængder) og delta-4 -isomer (som udøver gestagene og androgene virkninger og er til stede in vivo i cirkulation i en relativt kort periode (7)). De østrogene metabolitter er ansvarlige for virkningerne på hedeture, vagina og knogler.

Tibolones effekt på endometriet er blevet undersøgt af en række forskere (8-14) ved brug af transvaginal ultralyd (TVUS) og histologi i biopsier efter langtidsbehandling. Med ultralyd blev det observeret, at endometrietykkelsen efter 6 års behandling var let øget (p < 0,05, (8)) hos tibolonbrugere sammenlignet med kontroller. Dőren et al. (9) bekræftede, at tibolonbehandling resulterer i en let stigning i endometrietykkelse, som ikke var forskellig fra østrogen + norethisteronacetatbehandling (E2+NETA). Histologiske data efter tibolonbrug i mere end 3 måneder viser ingen ændring hos 90 % af forsøgspersonerne, og kun i få tilfælde blev der vist en endometrieprofil, som var sammenlignelig med den tidlige follikulære fase af en normal cyklus (15). Selv efter to års tibolonbrug forekommer hyperplasi sjældent (10).

I et dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret forsøg viste Hammar (16), at blødnings- og/eller pletblødningepisoder hos tibolonbrugere i de første måneders brug var signifikant lavere end hos E2+NETA-brugere, og forfatterne antog, at dette skyldtes til en højere gestagen aktivitet af tibolon på endometriet sammenlignet med den kombinerede behandling. Vores in vitro undersøgelser viser faktisk, at tibolon kan udøve en gestagen effekt, og at balancen mellem de gestagene egenskaber og de østrogene egenskaber af tibolon træder i kraft gennem et andet sæt gener, der virker i det samme genetiske netværk (17, 18).

For at undersøge om vores cellelinjedata om tibolonvirkning kunne bekræftes in vivo, og fordi relativt kortsigtede virkninger af tibolon og andre hormonbehandlinger hos patienter aldrig er blevet beskrevet, blev postmenopausale kvinder behandlet i 21 dage med tibolon, østrogen- kun, eller østrogen sammen med gestagen (østrogen+gestagen). Fra disse kvinder blev sera opnået, og endometria blev fjernet for at vurdere de histologiske og immunhistokemiske, biokemiske (hormonniveauer) og molekylære (genekspression) virkninger af relativt kortvarig tibolonbrug (21 dage). De overordnede resultater kan hjælpe os med at opnå indsigt i virkningsmekanismen for tibolon på det humane endometrium sammenlignet med referencepræparater.

Emner:

Denne undersøgelse var designet som et kontrolleret klinisk forsøg. Patienter, der besøgte vores klinikker (Amphia Hospital Breda, Albert Schweitser Hospital Dordrecht, Erasmus University Medical Center Rotterdam, Holland) for at gennemgå vaginal hysterektomi til behandling af prolaps, var kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse. En beskrivelse af inklusions- og eksklusionskriterierne for de nuværende eksperimenter blev dokumenteret tidligere (19).

Forsøget blev udført i perioden før den planlagte operation. Efter informeret samtykke blev patienterne sekventielt tildelt en af ​​følgende behandlingsgrupper: Kontrolgruppe (ingen hormonbehandling); Tibolon-gruppe (2,5 mg tibolon (Livial, N.V. Organon, Oss, Holland) administreret oralt hver dag, startende 21 dage før operationen); E2-gruppe (2 mg østradiol indgivet oralt hver dag, startende 21 dage før operationen); E2+MPA-gruppe (2 mg østradiol + 5 mg MPA indgivet oralt hver dag, startende 21 dage før operationen). Efterforskerne blev holdt blinde over for patientbehandlingerne under analysen. Studieprotokollen blev godkendt af de lokale etiske komiteer på de deltagende hospitaler.

1. van der Mooren MJ, Kenemans P. Postmenopausal hormonterapi: Indvirkning på overgangsalderen-relaterede symptomer, kronisk sygdom og livskvalitet. Drugs 2004;64:821-836.
2. Pickar JH, Yeh I, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endometriale virkninger af lavere doser af konjugerede hesteøstrogener og medroxyprogesteronacetat. Tidsskriftartikel. Multicenter undersøgelse. Randomized Controlled Trial] Fertil Steril 2001;76:25-31.
3. Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endometriale virkninger af lavere doser af konjugerede heste-østrogener og medroxyprogesteronacetat: to-årige delstudieresultater. Fertil Steril 2003;80:1234-40.
4. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, Liu J, McNeeley SG, Lopez AM; for Women's Health Initiative Investigators. Effekter af østrogen plus gestagen på gynækologiske kræftformer og associerede diagnostiske procedurer: Women's Health Initiative randomiseret forsøg. JAMA 2003;290:1739-1748.
5. Beral V, Million Women Study Collaborators. Brystkræft og hormonsubstitutionsterapi i Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
6. Kloosterboer HJ. Tibolone: ​​et steroid med en vævsspecifik virkemåde. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;76:231-8.
7. Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. Farmakokinetik af tibolon hos tidlige og sene postmenopausale kvinder. Br J Clin Pharmacol 2002;54:101-6.
8. Morris EP, Wilson PO, Robinson J, Rymer JM. Langsigtede virkninger af tibolon på kønsorganerne hos postmenopausale kvinder. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:954-9.
9. Dőren M, Rubig A, Coelingh Bennink HJ, Holzgreve W. Indvirkning på livmoderblødning og endometrietykkelse: tibolon sammenlignet med kontinuerlig kombineret østradiol- og norethisteronacetat-erstatningsterapi. Menopause 1999;6:299-306.
10. Volker W, Coelingh Bennink HJ, Helmond FA. Virkninger af tibolon på endometriet. Climacteric 2001;4:203-8.
11. Wender MC, Edelweiss MI, Campos LS, de Castro JA, Spritzer PM. Endometrievurdering hos kvinder, der bruger tibolon eller placebo: 1-årig randomiseret undersøgelse og 2-årig observationsundersøgelse. Menopause 2004;11:423-9.
12. Botsis D, Kassanos D, Kalogirou D, Antoniou G, Vitoratos N, Karakitsos P. Vaginal ultralyd af endometriet hos postmenopausale kvinder med symptomer på urogenital atrofi ved lavdosis østrogen- eller tibolonbehandling: en sammenligning. Maturitas 1997;26:57-62.
13. Egarter C, Huber J, Leikermoser R, Haidbauer R, Pusch H, Fischl F, Putz M. Tibolone versus konjugerede østrogener og sekventielt gestagen i behandlingen af ​​klimakteri-lidelser. Maturitas 1996;23:55-62.
14. Rymer J, Fogelman I, Chapman MG. Forekomsten af ​​vaginal blødning med tibolonbehandling. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:53-6.
15. Genazzani AR, Benedek-Jaszmann LJ, Hart DM, Andolsek L, Kicovic PM, Tax L. Org OD 14 og endometrium. Maturitas 1991;13:243-51.
16. Hammar M, Christau S, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. Et dobbeltblindt, randomiseret forsøg, der sammenligner virkningerne af tibolon og kontinuerlig kombineret hormonbehandling hos postmenopausale kvinder med menopausale symptomer. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:904-11.
17. Blok LJ, De Ruiter PE, Kuhne EC, Hanekamp EE, Grootegoed JA, Smid-Koopman E, Gielen SC, De Gooyer ME, Kloosterboer HJ, Burger CW. Progestogene virkninger af tibolon på humane endometriecancerceller. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2327-34.
18. Hanifi-Moghaddam P, Gielen SCJP, Kloosterboer HJ, De Gooyer ME, Sijvers AM, van Gool AJ, Smid M, Morehouse M, Van Wijk FH, Burger CW, Blok LJ. Molekylært portræt af de østrogene og gestagene virkninger af tibolon: Opførsel af biologiske netværk som reaktion på tibolon. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:973-83.
19. Klaassens AHA, Van Wijk FH, Hanifi-Moghaddam P, Sijmons B, Ewing PC, Ten Kate-Booij MJ, Kooi GS, Kloosterboer HJ, Blok LJ, Burger CW. Histologisk og immunhistokemisk evaluering af postmenopausalt endometrium efter 3 ugers behandling med tibolon, kun østrogen eller østrogen plus gestagen. Accepteret i Fertilitet og Sterilitet, 2006