Effetti del trattamento con tibolone sull'endometrio

Gli effetti della carenza di estrogeni nelle donne sono i sintomi del climaterio e la perdita ossea, che possono essere efficacemente trattati con la sostituzione con estrogeni (1). Il trattamento con estrogeni senza opposizione, tuttavia, aumenta il rischio di iperplasia endometriale e conseguente carcinoma. Ad esempio nello studio HOPE (Women's Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen study (2, 3)), dopo due anni di trattamento con estrogeni equini coniugati (0,625 mg/die CEE) il tasso di iperplasia è salito al 27,7% . Quando il trattamento è stato combinato con MPA (2,5 mg) l'incidenza di iperplasia è completamente scomparsa. Pertanto, l'aggiunta di progestinici è necessaria per la sicurezza dell'endometrio. L'aggiunta di progestinico (nella terapia combinata continua di estrogeni più progestinici), tuttavia, provoca anche effetti collaterali negativi come sanguinamento da sospensione e un aumento dell'incidenza del cancro al seno che è stato recentemente documentato nella Women's Health Initiative (4) e nel Million Women Study (5).

Il tibolone è un composto tessuto-specifico utilizzato per il trattamento dei disturbi del climaterio e la prevenzione dell'osteoporosi e non stimola l'endometrio come gli estrogeni (6). Viene convertito dagli enzimi che metabolizzano gli steroidi nel fegato e nell'intestino in tre metaboliti attivi: due idrossi-metaboliti: 3a-idrossi-tibolone e 3b-idrossi-tibolone (che esercitano effetti estrogenici e in vivo sono presenti in quantità significative) e il delta-4 -isomero (che esercita effetti progestinici e androgeni e in vivo è presente in circolo per un periodo di tempo relativamente breve (7)). I metaboliti estrogenici sono responsabili degli effetti sulle vampate di calore, sulla vagina e sulle ossa.

Gli effetti del tibolone sull'endometrio sono stati studiati da numerosi ricercatori (8-14) utilizzando l'ecografia transvaginale (TVUS) e l'istologia nelle biopsie dopo trattamento a lungo termine. Con gli ultrasuoni è stato osservato che dopo 6 anni di trattamento lo spessore endometriale era leggermente aumentato (p < 0,05, (8)) nelle utilizzatrici di tibolone rispetto ai controlli. Doren et al. (9) hanno confermato che il trattamento con tibolone determina un leggero aumento dello spessore endometriale, che non era diverso dal trattamento con estrogeni + noretisterone acetato (E2+NETA). I dati istologici dopo l'uso di tibolone per più di 3 mesi, non mostrano alcun cambiamento nel 90% dei soggetti e solo in pochi casi è stato mostrato un profilo endometriale paragonabile alla fase follicolare iniziale di un ciclo normale (15). Anche dopo due anni di utilizzo del tibolone si verifica raramente iperplasia (10).

In uno studio controllato randomizzato in doppio cieco, Hammar (16) ha mostrato che gli episodi di sanguinamento e/o spotting nelle utilizzatrici di tibolone nei primi mesi di utilizzo erano significativamente inferiori rispetto alle utilizzatrici di E2+NETA, e gli autori hanno ipotizzato che ciò fosse dovuto ad una maggiore attività progestinica del tibolone sull'endometrio rispetto al trattamento combinato. I nostri studi in vitro mostrano infatti che il tibolone può esercitare un effetto progestinico e che l'equilibrio tra le proprietà progestiniche e le proprietà estrogeniche del tibolone avviene attraverso un diverso insieme di geni che agiscono nella stessa rete genetica (17, 18).

Al fine di indagare se i nostri dati sulla linea cellulare sull'azione del tibolone potessero essere confermati in vivo, e poiché gli effetti relativamente a breve termine del tibolone e di altri trattamenti ormonali nei pazienti non sono mai stati descritti, le donne in postmenopausa sono state trattate per 21 giorni con tibolone, estrogeno- solo, o estrogeno insieme a progestinico (estrogeno+progestinico). Da queste donne sono stati ottenuti sieri e l'endometria è stata rimossa per valutare gli effetti istologici e immunoistochimici, biochimici (livelli ormonali) e molecolari (espressione genica) dell'uso di tibolone relativamente a breve termine (21 giorni). I risultati complessivi possono aiutarci a ottenere informazioni sul meccanismo d'azione del tibolone sull'endometrio umano rispetto alle preparazioni di riferimento.

Soggetti:

Questo studio è stato concepito come uno studio clinico controllato. I pazienti che hanno visitato le nostre cliniche (Amphia Hospital Breda, Albert Schweitser Hospital Dordrecht, Erasmus University Medical Center Rotterdam, Paesi Bassi) per sottoporsi a isterectomia vaginale per il trattamento del prolasso, erano idonei a partecipare a questo studio. Una descrizione dei criteri di inclusione ed esclusione degli attuali esperimenti è stata documentata in precedenza (19).

La prova è stata eseguita nel periodo precedente l'intervento programmato. Dopo il consenso informato, i pazienti sono stati assegnati in sequenza a uno dei seguenti gruppi di trattamento: gruppo di controllo (nessun trattamento ormonale); Gruppo Tibolone (2,5 mg di tibolone (Livial, N.V. Organon, Oss, Paesi Bassi) somministrato per via orale ogni giorno, a partire da 21 giorni prima dell'intervento); Gruppo E2 (2 mg di estradiolo somministrato per via orale ogni giorno, a partire da 21 giorni prima dell'intervento); Gruppo E2+MPA (2 mg di estradiolo + 5 mg di MPA somministrati per via orale ogni giorno, a partire da 21 giorni prima dell'intervento). Gli investigatori sono stati tenuti all'oscuro dei trattamenti dei pazienti durante l'analisi. Il protocollo di studio è stato approvato dai comitati etici locali degli ospedali partecipanti.

1. van der Mooren MJ, Kenemans P. Terapia ormonale postmenopausale: impatto sui sintomi correlati alla menopausa, malattia cronica e qualità della vita. Droghe 2004;64:821-836.
2. Pickar JH, Yeh I, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Effetti endometriali di dosi più basse di estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato. Articolo di giornale. Studio multicentrico. Studio controllato randomizzato] Fertil Steril 2001;76:25-31.
3. Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Effetti endometriali di dosi più basse di estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato: risultati del sottostudio di due anni. Fertil Steril 2003;80:1234-40.
4. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, Liu J, McNeeley SG, Lopez AM; per gli investigatori dell'iniziativa per la salute delle donne. Effetti dell'estrogeno più progestinico sui tumori ginecologici e procedure diagnostiche associate: studio randomizzato della Women's Health Initiative. JAMA 2003;290:1739-1748.
5. Beral V, Milioni di donne che collaborano allo studio. Tumore al seno e terapia ormonale sostitutiva nel Million Women Study. Lancetta 2003;362:419-27.
6. Kloosterboer HJ. Tibolone: ​​uno steroide con una modalità d'azione tessuto-specifica. J Steroide Biochem Mol Biol 2001;76:231-8.
7. Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. Farmacocinetica del tibolone nelle donne in postmenopausa precoce e tardiva. Br J Clin Pharmacol 2002;54:101-6.
8. Morris EP, Wilson PO, Robinson J, Rymer JM. Effetti a lungo termine del tibolone sul tratto genitale nelle donne in postmenopausa. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:954-9.
9. Dőren M, Rubig A, Coelingh Bennink HJ, Holzgreve W. Impatto sul sanguinamento uterino e sullo spessore endometriale: tibolone rispetto alla terapia sostitutiva combinata continua con estradiolo e noretisterone acetato. Menopausa 1999;6:299-306.
10. Volker W, Coelingh Bennink HJ, Helmond FA. Effetti del tibolone sull'endometrio. Climaterico 2001;4:203-8.
11. Wender MC, Edelweiss MI, Campos LS, de Castro JA, Spritzer PM. Valutazione dell'endometrio nelle donne che usano tibolone o placebo: studio randomizzato di 1 anno e studio osservazionale di 2 anni. Menopausa 2004;11:423-9.
12. Botsis D, Kassanos D, Kalogirou D, Antoniou G, Vitoratos N, Karakitsos P. Ecografia vaginale dell'endometrio nelle donne in postmenopausa con sintomi di atrofia urogenitale in trattamento con estrogeni a basso dosaggio o tibolone: ​​un confronto. Maturità 1997;26:57-62.
13. Egarter C, Huber J, Leikermoser R, Haidbauer R, Pusch H, Fischl F, Putz M. Tibolone contro estrogeni coniugati e progestinico sequenziale nel trattamento dei disturbi climaterici. Maturità 1996;23:55-62.
14. Rymer J, Fogelman I, Chapman MG. L'incidenza di sanguinamento vaginale con il trattamento con tibolone. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:53-6.
15. Genazzani AR, Benedek-Jaszmann LJ, Hart DM, Andolsek L, Kicovic PM, Tax L. Org OD 14 e l'endometrio. Maturità 1991;13:243-51.
16. Hammar M, Christau S, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. Uno studio randomizzato in doppio cieco che confronta gli effetti del tibolone e della terapia ormonale sostitutiva combinata continua nelle donne in postmenopausa con sintomi della menopausa. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 904-11.
17. Blok LJ, De Ruiter PE, Kuhne EC, Hanekamp EE, Grootegoed JA, Smid-Koopman E, Gielen SC, De Gooyer ME, Kloosterboer HJ, Burger CW. Effetti progestinici del tibolone sulle cellule tumorali dell'endometrio umano. JClin Endocrinol Metab 2003;88:2327-34.
18. Hanifi-Moghaddam P, Gielen SCJP, Kloosterboer HJ, De Gooyer ME, Sijvers AM, van Gool AJ, Smid M, Morehouse M, Van Wijk FH, Burger CW, Blok LJ. Ritratto molecolare delle azioni estrogeniche e progestiniche del tibolone: ​​comportamento delle reti biologiche in risposta al tibolone. JClin Endocrinol Metab 2005;90:973-83.
19. Klaassens AHA, Van Wijk FH, Hanifi-Moghaddam P, Sijmons B, Ewing PC, Ten Kate-Booij MJ, Kooi GS, Kloosterboer HJ, Blok LJ, Burger CW. Valutazione istologica e immunoistochimica dell'endometrio postmenopausale dopo 3 settimane di trattamento con tibolone, solo estrogeno o estrogeno più progestinico. Accettato in Fertilità e Sterilità, 2006