Tibolone 치료가 자궁내막에 미치는 영향

여성의 에스트로겐 결핍의 영향은 갱년기 증상과 골소실이며 이는 에스트로겐으로 대체하여 효율적으로 치료할 수 있습니다(1). 그러나 반대되지 않는 에스트로겐 치료는 자궁내막 증식증 및 그에 따른 암종의 위험을 증가시킵니다. 예를 들어 HOPE 연구(여성 건강, 골다공증, 프로게스틴, 에스트로겐 연구(2, 3))에서 복합 말 에스트로겐(0.625mg/day CEE)으로 2년 동안 치료한 후 증식률이 27.7%까지 증가했습니다. . 치료가 MPA(2.5mg)와 결합되었을 때 증식의 발생률이 완전히 사라졌습니다. 따라서 프로게스타겐의 추가는 자궁내막의 안전을 위해 필요합니다. 그러나 프로게스타겐 추가(지속적인 복합 에스트로겐 + 프로게스틴 요법에서)는 최근 Women's Health Initiative(4) 및 Million Women Study(5)에 기록된 금단 출혈 및 유방암 발생률 증가와 같은 부정적인 부작용을 유발합니다.

Tibolone은 갱년기 증상의 치료 및 골다공증 예방에 사용되는 조직 특이 화합물이며 에스트로겐과 같이 자궁내막을 자극하지 않습니다(6). 그것은 간과 장에서 스테로이드 대사 효소에 의해 3가지 활성 대사산물로 전환됩니다: 2가지 하이드록시 대사산물: 3a-하이드록시-티볼론 및 3b-하이드록시-티볼론(에스트로겐 효과를 발휘하고 생체 내에서 상당한 양으로 존재) 및 델타-4 -이성질체(프로게스테론 및 안드로겐 효과를 발휘하며 생체 내에서 상대적으로 짧은 기간 동안 순환계에 존재함(7)). 에스트로겐 대사물은 안면 홍조, 질 및 뼈에 대한 영향을 담당합니다.

자궁내막에 대한 티볼론의 효과는 질식 초음파(TVUS) 및 장기 치료 후 생검에서 조직학을 사용하여 많은 연구자(8-14)에 의해 연구되었습니다. 초음파로 치료 6년 후 자궁내막 두께가 대조군에 비해 티볼론 사용자에서 약간 증가한 것으로 관찰되었습니다(p < 0.05, (8)). Dőrenet al. (9) 티볼론 치료가 자궁내막 두께를 약간 증가시키는 결과를 가져오며, 이는 에스트로겐 + 노르에티스테론 아세테이트 치료(E2+NETA)와 다르지 않음을 확인하였다. 3개월 이상 티볼론을 사용한 후 조직학적 데이터는 피험자의 90%에서 변화가 없었고 소수의 경우에서만 정상적인 주기의 초기 난포기에 필적하는 자궁내막 프로필이 나타났습니다(15). 티볼론 사용 2년 후에도 과형성은 거의 발생하지 않습니다(10).

이중 맹검, 무작위 대조 시험에서 Hammar(16)는 사용 첫 달에 티볼론 사용자의 출혈 및/또는 반점 에피소드가 E2+NETA 사용자보다 현저히 낮았음을 보여주었고 저자는 이것이 원인이라고 가정했습니다. 병용 치료와 비교하여 자궁내막에 대한 티볼론의 더 높은 프로게스테론 활성에 대해. 우리의 체외 연구는 실제로 티볼론이 프로게스테론 효과를 발휘할 수 있고 티볼론의 프로게스테론 특성과 에스트로겐 특성 사이의 균형이 동일한 유전자 네트워크에서 작용하는 다른 유전자 세트를 통해 효과가 있음을 보여줍니다(17, 18).

티볼론 작용에 대한 우리의 세포주 데이터가 생체 내에서 확인될 수 있는지 여부를 조사하기 위해 그리고 환자에서 티볼론 및 기타 호르몬 치료의 상대적으로 단기적인 효과가 기술된 적이 없기 때문에 폐경 후 여성은 티볼론, 에스트로겐- 단독 또는 에스트로겐과 프로게스타겐(에스트로겐+프로게스타겐). 상대적으로 단기간의 티볼론 사용(21일)의 조직학적 및 면역조직화학적, 생화학적(호르몬 수준) 및 분자적(유전자 발현) 효과를 평가하기 위해 이들 여성들로부터 혈청을 채취하고 자궁내막을 제거했습니다. 전반적인 결과는 기준 제제와 비교하여 인간 자궁내막에 대한 티볼론의 작용 메커니즘에 대한 통찰력을 얻는 데 도움이 될 수 있습니다.

주제:

이 연구는 통제된 임상 시험으로 설계되었습니다. 탈출증 치료를 위해 질 자궁 적출술을 받기 위해 우리 클리닉 (Amphia Hospital Breda, Albert Schweitser Hospital Dordrecht, Erasmus University Medical Center Rotterdam, The Netherlands)을 방문한 환자가이 연구에 참여할 자격이 있습니다. 현재 실험의 포함 및 제외 기준에 대한 설명은 이전에 문서화되었습니다(19).

시험은 예정된 수술 전 기간에 수행되었습니다. 정보에 입각한 동의 후, 환자는 다음 치료 그룹 중 하나에 순차적으로 배정되었습니다: 대조군(호르몬 치료 없음); 티볼론군(2.5mg 티볼론(Livial, N.V. Organon, Oss, The Netherlands), 매일 경구 투여, 수술 21일 전부터 시작); E2 그룹(수술 21일 전부터 시작하여 매일 2mg의 에스트라디올을 경구 투여); E2+MPA-그룹(2mg 에스트라디올 + 5mg MPA를 매일 경구 투여, 수술 21일 전부터 시작). 연구자들은 분석하는 동안 환자 치료에 대해 눈이 멀게 유지되었습니다. 연구 프로토콜은 참여 병원의 지역 윤리 위원회의 승인을 받았습니다.

1. van der Mooren MJ, Kenemans P. 폐경 후 호르몬 요법: 폐경 관련 증상, 만성 질환 및 삶의 질에 미치는 영향. 마약 2004;64:821-836.
2. Pickar JH, Yeh I, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. 저용량 복합 말 에스트로겐 및 medroxyprogesterone acetate의 자궁내막 효과. 저널 기사. 다기관 연구. 무작위 대조 시험] Fertil Steril 2001;76:25-31.
3. Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. 복합 말 에스트로겐과 메드록시프로게스테론 아세테이트의 저용량의 자궁내막 효과: 2년 하위 연구 결과. Fertil Steril 2003;80:1234-40.
4. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, Liu J, McNeeley SG, Lopez AM; 여성 건강 이니셔티브 조사관을 위해. 부인과 암 및 관련 진단 절차에 대한 에스트로겐과 프로게스틴의 효과: Women's Health Initiative 무작위 시험. JAMA 2003;290:1739-1748.
5. Beral V, 백만 명의 여성 연구 협력자. 백만 명의 여성 연구에서 유방암과 호르몬 대체 요법. Lancet 2003;362:419-27.
6. 클루스터보어 HJ. Tibolone: ​​조직 특이적 작용 방식을 가진 스테로이드. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;76:231-8.
7. Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. 폐경 초기 및 후기 여성에서 티볼론의 약동학. Br J Clin Pharmacol 2002;54:101-6.
8. 모리스 EP, 윌슨 PO, 로빈슨 J, Rymer JM. 폐경기 여성의 생식기에 대한 티볼론의 장기적 영향. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:954-9.
9. Dőren M, Rubig A, Coelingh Bennink HJ, Holzgreve W. 자궁 출혈 및 자궁내막 두께에 미치는 영향: 티볼론과 연속 복합 에스트라디올 및 노르에티스테론 아세테이트 대체 요법 비교. 폐경 1999;6:299-306.
10. Volker W, Coelingh Bennink HJ, Helmond FA. 자궁내막에 대한 티볼론의 효과. Climacteric 2001;4:203-8.
11. Wender MC, Edelweiss MI, Campos LS, de Castro JA, Spritzer PM. 티볼론 또는 위약을 사용한 여성의 자궁내막 평가: 1년 무작위 시험 및 2년 관찰 연구. 폐경 2004;11:423-9.
12. Botsis D, Kassanos D, Kalogirou D, Antoniou G, Vitoratos N, Karakitsos P. 저용량 에스트로겐 또는 티볼론 치료에서 비뇨생식기 위축 증상이 있는 폐경 후 여성의 자궁내막 질 초음파: 비교. Maturitas 1997;26:57-62.
13. Egarter C, Huber J, Leikermoser R, Haidbauer R, Pusch H, Fischl F, Putz M. Tibolone 대 복합 에스트로겐 및 순차 프로게스토겐의 갱년기 증상 치료. Maturitas 1996;23:55-62.
14. Rymer J, Fogelman I, 채프먼 MG. 티볼론 치료 시 질출혈 발생률. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:53-6.
15. Genazzani AR, Benedek-Jaszmann LJ, Hart DM, Andolsek L, Kicovic PM, Tax L. Org OD 14 및 자궁내막. Maturitas 1991;13:243-51.
16. Hammar M, Christau S, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. 폐경 증상이 있는 폐경 후 여성에서 티볼론과 지속적인 복합 호르몬 대체 요법의 효과를 비교하는 이중 맹검, 무작위 시험.Br J Obstet Gynaecol 1998;105:904-11.
17. Blok LJ, De Ruiter PE, Kuhne EC, Hanekamp EE, Grootegoed JA, Smid-Koopman E, Gielen SC, De Gooyer ME, Kloosterboer HJ, Burger CW. 인간 자궁내막암 세포에 대한 티볼론의 프로게스테론 효과. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2327-34.
18. Hanifi-Moghaddam P, Gielen SCJP, Kloosterboer HJ, De Gooyer ME, Sijvers AM, van Gool AJ, Smid M, Morehouse M, Van Wijk FH, Burger CW, Blok LJ. 티볼론의 에스트로겐 및 프로게스테론 작용의 분자적 초상: 티볼론에 반응하는 생물학적 네트워크의 행동. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:973-83.
19. Klaassens AHA, Van Wijk FH, Hanifi-Moghaddam P, Sijmons B, Ewing PC, Ten Kate-Booij MJ, Kooi GS, Kloosterboer HJ, Blok LJ, Burger CW. 티볼론, 에스트로겐 단독 또는 에스트로겐+프로게스타겐 치료 3주 후 폐경 후 자궁내막의 조직학적 및 면역조직화학적 평가. 2006년 불임 및 불임 분야에서 채택됨