SSRI抗うつ薬のニコチン受容体増強

SSRI治療部分レスポンダーにおけるうつ病治療のためのメカミラミン

A. 目的

1. ニコチン受容体拮抗薬メカミラミン (MEC) を、ニコチン依存症のタバコ喫煙者およびセロトニン選択的再取り込み阻害薬 (SSRI) に部分的に反応する非喫煙者の抑うつ症状の治療について、プラセボと比較すること。
2. SSRI維持のうつ病喫煙者および非喫煙者の喫煙行動に対するMEC対プラセボの効果を決定すること。

B. 背景 大うつ病患者におけるニコチン依存症の併存率は、50-60% と推定されている [1-3]。 大うつ病障害の病歴を持つ喫煙者は、大うつ病の病歴のない喫煙者と比較して、禁煙が非常に困難です[2、4]。 さらに、うつ病の病歴を持つ喫煙者は、典型的には禁煙後 1 か月以内に抑うつ症状の増悪が出現するリスクがかなり高いように思われる [2, 5-7] が、この現象は最近疑問視されている [8]。 最近の推定では、米国で消費されるすべてのタバコのほぼ 45% が、精神疾患を持つ個人によるものである [10]。

タバコの使用とうつ病との間のこれらの臨床的関係は、大うつ病性障害におけるニコチンおよびニコチン受容体メカニズムのいくつかの重要な影響を示唆しています。 したがって、ニコチンとタバコの喫煙は、おそらくニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) システムの刺激を介して媒介される抗うつ効果 [4、5、11、12] を発揮する可能性があると仮定されています。 実際、非盲検試験では、大うつ病の非喫煙者に 3 日間の経皮ニコチン投与で、ニコチンパッチが実質的な抗うつ効果をもたらすことが示されています [12]。

いくつかの研究の結果に基づいて、セロトニン選択的再取り込み阻害薬 (SSRI) は、禁煙薬物療法としての有望性を示していません [5、9]。 しかし、ブプロピオンといくつかの SSRI (フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、パロキセチンを含む) は、in vitro 研究を使用して、臨床的に適切な濃度で、高親和性 nAChR [11] の非競合的イオン チャネル サイトに結合することが示されています。メカミラミン (MEC) が結合するのと同じ部位。 MEC は、MEC と NTP の組み合わせを調べる制御された禁煙研究で気分を高める効果があることが示されているため [13]、最近では双極性症状のある患者の気分を安定させる特性があることが示されている [14]。 SSRI と MEC の併用は、抑うつ症状と喫煙の両方に有意なプラスの効果をもたらす可能性があります。 イェール大学で進行中の研究で、nAChR の α 2 サブユニットが欠失したトランスジェニック マウスを使用して、Picciotto らは、うつ病の学習性無力症モデルにおける三環系抗うつ薬アミトリプチリンの抗うつ効果が α 2 サブユニットで消失することを実証しました。ノックアウト マウス (アルファ 2 サブユニットを含む機能的な高親和性 nAChR を欠く) を、対照のバックグラウンド (C57B/L) マウス系統と比較しました (M.R. Picciotto、Ph.D.、私信)。 この発見は、高親和性 nAChR を非競合的に阻害することも示されている抗うつ薬であるアミトリプチリンに対する抗うつ反応の生成には、機能的な nAChR の存在が必要であるが、十分ではないことを示唆しています [11]。 したがって、SSRI と MEC の両方が nAChR に結合し、nAChR は最も臨床的に有効な抗うつ薬の効果を媒介する可能性があるため、MEC と SSRI の組み合わせは、SSRI に対する部分的な抗うつ反応を増強し、これらの患者では、一次的または二次的に喫煙します。

現在の研究は、大うつ病性障害を有する喫煙者および非喫煙者の抑うつ症状の治療において、ニコチン受容体拮抗薬メカミラミン（Inversine®）を対応するプラセボと比較して評価することを提案しています。 これらの被験者は、セロトニン選択的再取り込み阻害剤による抗うつ薬治療を継続し、少なくとも軽度の抑うつ症状を示し続けます (例: 部分的な抗うつ薬応答者)。 主要評価項目は、ベースラインと比較した 12 週間の試験終了時の抑うつ症状です (例えば、抑うつ症状が 50% 減少)。 さらに、これらのSSRI維持部分応答者の喫煙行動に対するメカミラミンとプラセボの効果を比較します。

C. 特定の調査場所: 調査は、コネチカット州ニューヘブン、コネチカット州メンタルヘルスセンター (CMHC)、物質乱用センター、精神疾患のある喫煙者の研究プログラム (PRISM) で実施されます。

D. プロジェクトの推定期間 - (2002 年 3 月 1 日～2006 年 12 月 31 日)

E. 研究計画およびデータおよび安全性監視計画 研究用医薬品: 塩酸メカミラミンは 2000 年から市販されており、高血圧の治療について FDA の承認を受けています。 Mecamylamine HCI は現在、Targacept, Inc. によって製造されています。 地元の薬局からメカミラミン治験薬を購入し、CMHC の薬剤師がプラセボ カプセルを作成します。

包含基準:

1. -SCIDに基づく大うつ病の病歴があり、現在SSRI抗うつ薬で維持されており、過去3か月間で用量の変更はありません。
2. -過去1年間に躁病または軽躁病エピソードの証拠がなく、現在双極IまたはII障害のうつ病期にある双極性障害の病歴がある可能性があります。
3. -過去1年間に精神病的特徴の現在の証拠がなく、現在抗精神病薬で治療されていない精神病的特徴を伴ううつ病の病歴がある可能性があります。
4. 現在の抑うつ症状は軽度から中等度であると評価され、Beck Depression Inventory スコアは 10 ～ 30 です。
5. -インフォームドコンセントを与えることができる。
6. 喫煙者の場合、ニコチン依存症の DSM-IV 基準を満たし、少なくとも 1 日 15 本のタバコを吸っており、生化学的に検証されています。
7. 喫煙者の場合、禁煙する意思はありません。
8. 18 ～ 65 歳の成人。

除外基準:

1. -研究に参加する前の6か月間のアルコールまたは薬物依存または乱用の履歴。
2. -統合失調症または統合失調感情障害の病歴、または現在抗精神病薬で治療されています。
3. 過去 1 年以内の躁病エピソードまたは精神病エピソードの病歴。
4. SSRI以外の抗うつ剤で治療中。
5. -研究登録時の自殺または殺人念慮の存在、および/または非外来患者環境での被験者の治療を必要とする機能の重大な障害の証拠。
6. 女性の場合、現在妊娠中（ベースライン時の尿妊娠検査によって評価され、その後適宜）、または試験の過程で妊娠する予定。 7) 緑内障（開閉隅角）、前立腺肥大症、尿道閉塞、脳動脈硬化症、幽門狭窄症の既往歴がある。

8）低血圧の病歴（例： 収縮期血圧が90mmHg未満）。 9) Mecamylamine (Inversine) に対する既知の禁忌の病歴 10) 喫煙者の場合、現在ブプロピオン (Wellbutrin または Zyban 製剤) またはニコチン置換療法を服用しているか、現在禁煙行動療法に関与している。

研究デザイン:

SSRI に部分的に反応する大うつ病の病歴があり、喫煙者 (N=30) または非喫煙者 (N=30) のいずれかである被験者が、この研究に採用されます。 研究デザインは、2 (喫煙状況) x 2 (薬物研究) 構成で、8 週間です。

治療グループ:

喫煙者対象:

1. プラセボ (プラセボ錠剤、1 経口入札、N=15)

2. メカミラミン (1 日 10.0 mg、経口 5 mg、N = 15)

   非喫煙者の被験者:

3. プラセボ (プラセボ錠剤、1 経口入札、N=15)
4. メカミラミン (10.0 mg/日; 5.0 mg pobid、N=15)

被験者は2週目に0.0 / 5.0でMECを開始します mg qd (2 錠 po qd)、これは 0.0/5.0 に増やされます 試験８日目（第２週）にｍｇ ｐｏ ｂｉｄ（２錠 ｐｏ ｂｉｄ）。 治験薬は8週目の終わりまで継続されます。 治験薬であるメカミラミンが有用であると被験者が判断した場合、この情報を被験者の医師と共有して、治験後もメカミラミンを継続すべきかどうかを決定できるようにすることができます。 喫煙者と非喫煙者の両方の参加者は、治療のために支持療法の介入を受けます。

G. 経済的考慮事項:

被験者には、ベースライン評価の完了に対して 25.00 ドル、8 週間の試験の成功に対して 25.00 ドルが支払われます。 したがって、被験者は、研究への参加に対して最大 50.00 ドルを稼ぐことができます。

III.ヒト被験者 A. 被験者集団、募集: 現在うつ病であり、セロトニン選択的再取り込み阻害剤 (SSRI) で治療されている合計 60 人の喫煙者 (n=30) および非喫煙者 (n=30) の被験者が募集されます。

B. 研究材料のソース: 治験薬 (メカミラミン 2.5 mg) は地元の薬局から購入します。 プラセボ薬は、カプセル化を使用して CMHC 薬剤師によって調製されます。

C. 同意手順: 被験者は参加のために募集され、署名が必要な書面による同意書が提供されます。 インフォームド コンセントを与えることができ、同意後のテストで 80% のスコアを獲得できる被験者のみが研究に参加できます。

D. リスク: この研究における主なリスクは、研究薬であるメカミラミンに関連するものです。 メカミラミンに関連する副作用には、便秘、口渇、吐き気と嘔吐、起立性低血圧（立っているときのめまい）、そしてごくまれに、異常な筋肉の動きと発作が含まれます. 私たちの経験では、便秘が最も一般的な副作用のようです.

治験薬であるメカミラミンは血圧の低下を引き起こす可能性があるため、各被験者の血圧（座位と立位）を毎週モニタリングする予定です。 被験者の収縮期血圧が 100mm Hg 未満になった場合、週 2 回血圧をモニタリングする予定です。 被験者が収縮期血中 10mm Hg を発症した場合、週 2 回、または問題が解決するまで監視する予定です。

さらに、緑内障、前立腺肥大症、尿道閉塞、脳動脈硬化症、幽門狭窄症、およびメカミラミンに対する過敏症の病歴を持つ潜在的な被験者を除外します。 喫煙している被験者がこの研究中に禁煙した場合、その被験者の抑うつ症状が悪化する可能性はまれにあります。

E. 被験者の保護: この研究を通じて得られたデータから作成されたすべてのレポートは、この研究に参加する被験者の機密性を保護します。 医療上の緊急事態が発生した場合、投薬グループの盲検化は主治医によって解除される可能性があります。 うつ病の被験者が臨床的悪化を示した場合、ジョージ博士とヴェシッキオ女史は次のことを判断します。 2) より高度なケアが必要かどうか。

G. 機密保持: この研究から生成されるすべてのレポートには、参加者に関する識別情報は含まれません。