Zwiększenie receptora nikotynowego leków przeciwdepresyjnych SSRI

Mekamylamina w leczeniu depresji u pacjentów z częściową odpowiedzią leczonych SSRI

Cel

1. Porównanie antagonisty receptora nikotynowego, mekamylaminy (MEC) z placebo, w leczeniu objawów depresyjnych u osób uzależnionych od nikotyny, palaczy papierosów i osób niepalących, które są podtrzymywane i częściowo reagują na selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI).
2. Aby określić wpływ MEC w porównaniu z placebo na zachowanie związane z paleniem papierosów u palaczy z depresją i osób niepalących, u których utrzymywała się SSRI.

B. Wstęp Współistniejące wskaźniki uzależnienia od nikotyny u pacjentów z dużą depresją szacuje się na 50-60% [1-3]. Palacze z historią dużych zaburzeń depresyjnych mają duże trudności z rzuceniem palenia w porównaniu z palaczami bez historii dużej depresji [2, 4]. Ponadto wydaje się, że palacze z depresją w wywiadzie są istotnie narażeni na wystąpienie zaostrzenia objawów depresyjnych, zwykle w ciągu miesiąca po zaprzestaniu palenia [2, 5-7], choć ostatnio zjawisko to zostało zakwestionowane [8]. Ostatnie szacunki mówią, że prawie 45% wszystkich papierosów konsumowanych w USA to osoby z chorobami psychicznymi [10].

Te kliniczne zależności między używaniem tytoniu a depresją sugerują pewne ważne skutki mechanizmów nikotyny i receptorów nikotynowych w dużym zaburzeniu depresyjnym. Postulowano zatem, że nikotyna i palenie papierosów mogą wywierać działanie przeciwdepresyjne [4, 5, 11, 12], przypuszczalnie za pośrednictwem stymulacji układów nikotynowego receptora acetylocholiny (nAChR). W rzeczywistości wykazano w otwartym badaniu, że plaster nikotynowy może wywoływać znaczące działanie przeciwdepresyjne po 3 dniach przezskórnego podawania nikotyny u niepalących osób z dużą depresją [12].

Na podstawie wyników kilku badań wykazano, że selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) nie są obiecujące jako farmakoterapia przeciw paleniu [5, 9]. Jednak w badaniach in vitro wykazano, że bupropion i kilka SSRI (w tym fluoksetyna, sertralina, fluwoksamina i paroksetyna) wiążą się, w klinicznie istotnych stężeniach, z niekonkurencyjnym miejscem kanału jonowego nAChR o wysokim powinowactwie [11], w tym samym miejscu, z którym wiąże się mekamylamina (MEC). Ponieważ wykazano, że MEC ma działanie poprawiające nastrój w kontrolowanym badaniu zaprzestania palenia, badającym połączenie MEC i NTP [13], a ostatnio ma właściwości stabilizujące nastrój u pacjentów z objawami afektywnymi dwubiegunowymi [14], spekulujemy, że połączenie MEC z SSRI może mieć znaczący pozytywny wpływ zarówno na objawy depresyjne, jak i na palenie. W trwających pracach w Yale na transgenicznych myszach z delecją podjednostki alfa 2 nAChR, Picciotto i współpracownicy wykazali, że przeciwdepresyjne działanie trójcyklicznej antydepresantu amitryptyliny w modelu wyuczonej bezradności depresji jest zniesione w podjednostce alfa 2 myszy z nokautem (które nie mają funkcjonalnych nAChR o wysokim powinowactwie, zawierających podjednostkę alfa 2) w porównaniu ze szczepem myszy tła kontrolnego (C57B/L) (M.R. Picciotto, Ph.D., komunikacja osobista). To odkrycie sugeruje, że obecność funkcjonalnych nAChR jest konieczna, ale niewystarczająca, do wywołania odpowiedzi przeciwdepresyjnej na amitryptylinę, lek przeciwdepresyjny, który, jak wykazano, również niekompetycyjnie hamuje nAChR o wysokim powinowactwie [11]. Tak więc, ponieważ zarówno SSRI, jak i MEC wiążą się z nAChR i ponieważ nAChR mogą pośredniczyć w działaniu najbardziej skutecznych klinicznie leków przeciwdepresyjnych, możliwe jest, że połączenie MEC z SSRI może służyć do zwiększenia częściowej odpowiedzi przeciwdepresyjnej na SSRI i zmniejszenia popędu do dym tytoniowy u tych pacjentów, pierwotny lub wtórny.

Obecne badanie proponuje ocenę antagonisty receptora nikotynowego, mekamylaminy (Inversine®) w porównaniu z odpowiednim placebo, w leczeniu objawów depresyjnych u palaczy i osób niepalących z dużym zaburzeniem depresyjnym. Osobnicy ci byliby poddawani leczeniu przeciwdepresyjnemu selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i nadal wykazywaliby co najmniej łagodne objawy depresyjne (np. częściowa odpowiedź na leki przeciwdepresyjne). Podstawową miarą wyniku będą objawy depresyjne na koniec 12-tygodniowego badania (np. 50% zmniejszenie objawów depresyjnych) w porównaniu z wartością wyjściową. Ponadto porównamy wpływ mekamylaminy w porównaniu z placebo na zachowanie związane z paleniem u tych osób z częściową odpowiedzią na SSRI.

C. Specyficzna lokalizacja badania: Badanie zostanie przeprowadzone w Programie Badań nad Palaczami z Chorobami Psychicznymi (PRISM), Centrum Nadużywania Substancji, Centrum Zdrowia Psychicznego Connecticut (CMHC), New Haven, CT.

D. Prawdopodobny czas trwania projektu – (3.01.02-12.31.06)

E. Plan badań i plan monitorowania danych i bezpieczeństwa Badany lek: Chlorowodorek mekamylaminy jest dostępny na rynku od 2000 roku i jest zatwierdzony przez FDA do leczenia nadciśnienia. Mekamylamina HCI jest obecnie wytwarzana przez Targacept, Inc. Zakupimy mekamylaminę badanego leku w lokalnych aptekach, a farmaceuta CMHC przygotuje kapsułki placebo.

Kryteria przyjęcia:

1. Mają historię dużej depresji na podstawie SCID i obecnie utrzymują się na antydepresantach SSRI bez zmian dawki w ciągu ostatnich trzech miesięcy.
2. Może mieć historię choroby afektywnej dwubiegunowej, bez dowodów epizodu manii lub hipomanii w ciągu ostatniego roku i obecnie w fazie depresyjnej choroby afektywnej dwubiegunowej I lub II.
3. Może mieć historię depresji z cechami psychotycznymi bez aktualnych dowodów na cechy psychotyczne w ciągu ostatniego roku i nie jest obecnie leczony lekami przeciwpsychotycznymi.
4. Obecne objawy depresyjne zostaną ocenione jako łagodne do umiarkowanych, a wyniki Inwentarza Depresji Becka wynoszą 10-30.
5. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody.
6. Osoby palące spełniają kryteria DSM-IV dotyczące uzależnienia od nikotyny, palą co najmniej 15 papierosów dziennie, potwierdzone biochemicznie.
7. W przypadku osób palących brak zamiaru rzucenia palenia.
8. Dorośli w wieku 18-65 lat.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia uzależnienia lub nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu sześciu miesięcy przed rozpoczęciem badania.
2. Historia schizofrenii lub zaburzeń schizoafektywnych lub obecnie leczonych lekami przeciwpsychotycznymi.
3. Historia epizodu maniakalnego lub psychotycznego w ciągu ostatniego roku.
4. Obecnie leczony lekami przeciwdepresyjnymi innymi niż SSRI.
5. Obecność myśli samobójczych lub samobójczych w momencie włączenia do badania i/lub dowód znacznego upośledzenia funkcjonowania, które wymagałoby leczenia pacjenta w warunkach innych niż ambulatoryjne.
6. Jeśli kobieta jest obecnie w ciąży (co oceniono na podstawie testu ciążowego z moczu na początku badania i odpowiednio później) lub planuje zajść w ciążę w trakcie badania. 7) Aktualna historia jaskry (otwartego i zamkniętego kąta przesączania), przerostu prostaty, niedrożności cewki moczowej, miażdżycy naczyń mózgowych i zwężenia odźwiernika.

8) Historia niedociśnienia (np. skurczowe ciśnienie krwi poniżej 90 mm Hg). 9) Historia znanych przeciwwskazań do mekamylaminy (Inversine) 10) Dla palaczy, obecnie przyjmujących bupropion (preparaty Wellbutrin lub Zyban) lub nikotynową terapię zastępczą, lub obecnie uczestniczących w behawioralnych terapiach rzucania palenia.

Projekt badania:

Do tego badania zostaną włączeni pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiła duża depresja częściowo reagująca na SSRI oraz nałogowi palacze papierosów (N=30) lub niepalący (N=30). Projekt badania to konfiguracja 2 (stan palenia) x 2 (badany lek) przez 8 tygodni.

Grupy zabiegowe:

Osoby palące:

1. Placebo (tabletki placebo, jedna oferta po, N=15)

2. Mekamylamina (10,0 mg/dobę jako 5 mg doustnie dwa razy na dobę; N=15)

   Osoby niepalące:

3. Placebo (tabletki placebo, jedna oferta po, N=15)
4. Mekamylamina (10,0 mg/dzień; jako 5,0 mg doustnie dwa razy na dobę, N=15)

Badani rozpoczną MEC w Tygodniu 2 o godzinie 0,0/5,0 mg qd (2 tabletki doustnie qd), które zostanie zwiększone do 0,0/5,0 mg doustnie dwa razy na dobę (2 tabletki doustnie dwa razy na dobę) w 8. dniu badania (tydzień 2). Badane leki będą kontynuowane do końca 8. tygodnia. Jeśli pacjent uzna, że ​​badany lek, mekamylamina, jest pomocny, informacje te można podzielić się z lekarzem podmiotu, aby umożliwić podjęcie decyzji, czy mekamylamina powinna być kontynuowana po badaniu, ponieważ jest ona dostępna na receptę od lekarza podmiotu. Zarówno uczestnicy palący, jak i niepalący otrzymaliby interwencję terapii wspomagającej w leczeniu.

G. Względy ekonomiczne:

Badani otrzymywaliby 25,00 USD za ukończenie ocen podstawowych i 25,00 USD za pomyślne ukończenie 8-tygodniowego badania. W ten sposób badani mogli zarobić do 50,00 $ za udział w badaniu.

III. BADANIA LUDZKIE A. Populacja badanych, rekrutacja: Zrekrutowanych zostanie łącznie 60 palących (n=30) i niepalących (n=30) osobników z aktualną depresją i leczonych selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI).

B. Źródło materiału badawczego: Badany lek (Mekamylamina 2,5 mg) zostanie zakupiony w lokalnych aptekach. Leki placebo będą przygotowywane przez farmaceutę CMHC przy użyciu kapsułkowania.

C. Procedury zgody: Uczestnicy zostaną zrekrutowani do udziału i otrzymają pisemny formularz zgody wymagający ich podpisu. Do badania zostaną dopuszczone osoby zdolne do wyrażenia świadomej zgody, które uzyskają 80% punktów w teście po wyrażeniu zgody.

D. Zagrożenia: Główne zagrożenia w tym badaniu są związane z badanym lekiem, mekamylaminą. Działania niepożądane związane z mekamylaminą obejmują zaparcia, suchość w ustach, nudności i wymioty, niedociśnienie ortostatyczne (zawroty głowy podczas stania) i bardzo rzadko nietypowe ruchy mięśni i drgawki. Z naszego doświadczenia wynika, że ​​zaparcia wydają się być najczęstszym działaniem niepożądanym.

Ponieważ badany lek, mekamylamina, może powodować spadek ciśnienia krwi, planujemy cotygodniowe monitorowanie ciśnienia krwi każdego pacjenta (w pozycji siedzącej i stojącej). Jeśli u pacjenta wystąpi skurczowe ciśnienie krwi < 100 mm Hg, zaplanujemy monitorowanie ciśnienia krwi dwa razy w tygodniu. Jeśli u pacjenta ciśnienie skurczowe krwi wzrośnie do 10 mm Hg, zaplanujemy monitorowanie dwa razy w tygodniu lub do czasu rozwiązania problemów.

Ponadto wykluczymy potencjalnych pacjentów z historią jaskry, przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością cewki moczowej, miażdżycą naczyń mózgowych, zwężeniem odźwiernika i historią nadwrażliwości na mekamylaminę. Istnieje rzadka szansa, że ​​jeśli osoba paląca rzuci palenie podczas tego badania, pacjent może mieć pogorszenie objawów depresyjnych.

E. Ochrona uczestników: Wszystkie raporty wygenerowane na podstawie danych uzyskanych w ramach tego badania będą chronić poufność podmiotów biorących udział w tym badaniu. W nagłych przypadkach oślepienie grupy leków może zostać przerwane przez głównego badacza. Jeśli pacjent z depresją wykazuje pogorszenie stanu klinicznego, dr George i pani Vessicchio określą: 1) czy pacjent może pozostać w badaniu, lub; 2) czy potrzebny jest wyższy poziom opieki.

G. Poufność: Wszystkie raporty wygenerowane w ramach tego badania nie będą zawierać żadnych informacji identyfikujących uczestników.