Nikotinrezeptor-Augmentation von SSRI-Antidepressiva

Mecamylamin zur Behandlung von Depressionen bei SSRI-behandelten Partial-Respondern

Eine Absicht

1. Vergleich des Nikotinrezeptor-Antagonisten Mecamylamin (MEC) mit Placebo zur Behandlung von depressiven Symptomen bei nikotinabhängigen Zigarettenrauchern und Nichtrauchern, die weiterhin Serotonin-selektive Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) einnehmen und partiell darauf ansprechen.
2. Es sollten die Wirkungen von MEC im Vergleich zu Placebo auf das Zigarettenrauchverhalten bei SSRI-erhaltenen depressiven Rauchern und Nichtrauchern bestimmt werden.

B. Hintergrund Die komorbiden Raten der Nikotinabhängigkeit bei Patienten mit Major Depression werden auf 50-60 % geschätzt [1-3]. Raucher mit schweren Depressionen in der Vorgeschichte haben im Vergleich zu Rauchern ohne schwere Depressionen in der Vorgeschichte große Schwierigkeiten, mit dem Rauchen aufzuhören [2, 4]. Darüber hinaus scheinen Raucher mit Depressionen in der Vorgeschichte ein erhebliches Risiko für das Auftreten einer Verschlimmerung depressiver Symptome zu haben, typischerweise innerhalb eines Monats nach Beendigung des Rauchens [2, 5-7], obwohl dieses Phänomen kürzlich in Frage gestellt wurde [8]. Jüngste Schätzungen gehen davon aus, dass fast 45 % aller Zigaretten, die in den USA konsumiert werden, von Personen mit psychischen Erkrankungen stammen [10].

Diese klinischen Beziehungen zwischen Tabakkonsum und Depression deuten auf einige wichtige Wirkungen von Nikotin und Nikotinrezeptormechanismen bei schweren depressiven Störungen hin. Daher wurde postuliert, dass Nikotin- und Zigarettenrauchen antidepressive Wirkungen haben könnten [4, 5, 11, 12], vermutlich vermittelt durch die Stimulation des nachR-Systems des nikotinischen Acetylcholinrezeptors. Tatsächlich wurde in einer Open-Label-Studie gezeigt, dass Nikotinpflaster nach 3 Tagen transdermaler Nikotinverabreichung bei Nichtrauchern mit schweren Depressionen erhebliche antidepressive Wirkungen hervorrufen können [12].

Basierend auf den Ergebnissen mehrerer Studien haben sich Serotonin-selektive Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) nicht als vielversprechende Anti-Raucher-Pharmakotherapien erwiesen [5, 9]. Bupropion und mehrere SSRIs (einschließlich Fluoxetin, Sertralin, Fluvoxamin und Paroxetin) haben jedoch in In-vitro-Studien gezeigt, dass sie in klinisch relevanten Konzentrationen an die nicht-kompetitive Ionenkanalstelle des hochaffinen nAChR binden [11]. dieselbe Stelle, an die Mecamylamin (MEC) bindet. Da gezeigt wurde, dass MEC in einer Studie zur kontrollierten Raucherentwöhnung, in der die Kombination von MEC und NTP untersucht wurde, stimmungsaufhellende Wirkungen hat [13], und kürzlich stimmungsstabilisierende Eigenschaften bei Patienten mit bipolaren Symptomen hat [14], spekulieren wir, dass die Kombination von MEC mit einem SSRI kann signifikante positive Auswirkungen sowohl auf depressive Symptome als auch auf das Rauchen haben. In laufenden Arbeiten in Yale mit transgenen Mäusen mit Deletion der Alpha-2-Untereinheit des nAChR haben Picciotto und Kollegen gezeigt, dass die antidepressiven Wirkungen des trizyklischen Antidepressivums Amitriptylin in einem erlernten Hilflosigkeitsmodell der Depression in der Alpha-2-Untereinheit aufgehoben werden Knock-out-Mäuse (denen funktionelle hochaffine nAChRs fehlen, die die Alpha-2-Untereinheit enthalten) verglichen mit dem Kontroll-Hintergrund-(C57B/L)-Mausstamm (M.R. Picciotto, Ph.D., persönliche Mitteilung). Dieser Befund legt nahe, dass das Vorhandensein funktioneller nAChRs notwendig, aber nicht ausreichend ist, um antidepressive Reaktionen auf Amitriptylin zu erzeugen, ein Antidepressivum, von dem auch gezeigt wurde, dass es hochaffine nAChRs nicht kompetitiv hemmt [11]. Da also sowohl SSRIs als auch MEC an nAChRs binden und da nAChRs die Wirkungen der klinisch wirksamsten Antidepressiva vermitteln können, ist es möglich, dass die Kombination von MEC mit einem SSRI dazu dienen kann, partielle antidepressive Reaktionen auf SSRIs zu verstärken und den Antrieb zu reduzieren Rauchen bei diesen Patienten, entweder primär oder sekundär.

Die aktuelle Studie schlägt vor, den Nikotinrezeptor-Antagonisten Mecamylamin (Inversine®) im Vergleich zu einem passenden Placebo bei der Behandlung depressiver Symptome bei Rauchern und Nichtrauchern mit schweren depressiven Störungen zu bewerten. Diese Probanden würden weiterhin mit Antidepressiva mit Serotonin-selektiven Wiederaufnahmehemmern behandelt werden und weiterhin zumindest leichte depressive Symptome zeigen (z. partielle Antidepressiva-Responder). Der primäre Endpunkt sind die depressiven Symptome am Ende der 12-wöchigen Studie (z. B. eine 50-prozentige Abnahme der depressiven Symptome) im Vergleich zum Ausgangswert. Darüber hinaus werden wir die Wirkungen von Mecamylamin im Vergleich zu Placebo auf das Rauchverhalten bei diesen SSRI-erhaltenen partiellen Respondern vergleichen.

C. Spezifischer Studienort: Die Studie wird am Program for Research in Smokers with Mental Illness (PRISM), Substance Abuse Center, Connecticut Mental Health Center (CMHC), New Haven, CT, durchgeführt.

D. Voraussichtliche Dauer des Projekts - (1.3.02-31.12.06)

E. Forschungsplan und Daten- und Sicherheitsüberwachungsplan Medikation der Studie: Mecamylaminhydrochlorid ist seit 2000 auf dem Markt und von der FDA für die Behandlung von Bluthochdruck zugelassen. Mecamylamin HCI wird derzeit von Targacept, Inc. hergestellt. Wir werden Mecamylamin-Studienmedikamente über lokale Apotheken kaufen und der CMHC-Apotheker wird Placebo-Kapseln herstellen.

Einschlusskriterien:

1. Haben Sie eine Vorgeschichte von schweren Depressionen basierend auf SCID und halten Sie derzeit ein SSRI-Antidepressivum ohne Dosisänderungen in den letzten drei Monaten ein.
2. Kann eine Vorgeschichte einer bipolaren Störung haben, ohne Anzeichen einer manischen oder hypomanischen Episode im vergangenen Jahr und befindet sich derzeit in einer depressiven Phase einer bipolaren Störung I oder II.
3. Möglicherweise eine Vorgeschichte von Depressionen mit psychotischen Merkmalen ohne aktuelle Hinweise auf psychotische Merkmale im vergangenen Jahr und derzeit nicht mit einem antipsychotischen Medikament behandelt.
4. Aktuelle depressive Symptome werden als leicht bis mittelschwer und mit Beck Depression Inventory-Scores von 10-30 bewertet.
5. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben.
6. Raucher müssen die DSM-IV-Kriterien für Nikotinabhängigkeit erfüllen und mindestens 15 Zigaretten/Tag rauchen, biochemisch verifiziert.
7. Bei Rauchern keine Absicht, mit dem Rauchen aufzuhören.
8. Erwachsene im Alter von 18-65.

Ausschlusskriterien:

1. Eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenabhängigkeit oder -missbrauch in den sechs Monaten vor Studieneintritt.
2. Schizophrenie oder schizoaffektive Störung in der Vorgeschichte oder derzeit mit antipsychotischen Medikamenten behandelt.
3. Eine Geschichte einer manischen oder psychotischen Episode innerhalb des letzten Jahres.
4. Derzeit mit anderen Antidepressiva als SSRIs behandelt.
5. Vorhandensein von Suizid- oder Mordgedanken zum Zeitpunkt des Studieneintritts und / oder Hinweise auf eine erhebliche Funktionsbeeinträchtigung, die eine Behandlung des Probanden in einem nicht ambulanten Umfeld erforderlich machen würde.
6. Wenn weiblich, derzeit schwanger (wie durch Urin-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn und gegebenenfalls danach festgestellt) oder eine Schwangerschaft im Verlauf der Studie geplant ist. 7) Aktuelle Vorgeschichte von Glaukom (offener und geschlossener Winkel), Prostatahypertrophie, Harnröhrenobstruktion, zerebraler Arteriosklerose und Pylorusstenose.

8) Hypotonie in der Vorgeschichte (z. systolischer Blutdruck unter 90 mmHg). 9) Eine Vorgeschichte bekannter Kontraindikationen für Mecamylamin (Inversin) 10) Für Raucher, die derzeit Bupropion (entweder Wellbutrin- oder Zyban-Präparate) oder Nikotinersatztherapien einnehmen oder derzeit an Verhaltenstherapien zur Raucherentwöhnung beteiligt sind.

Studiendesign:

In diese Studie werden Probanden rekrutiert, die eine Vorgeschichte von schweren Depressionen haben, die teilweise auf einen SSRI ansprechen und entweder abhängige Zigarettenraucher (N = 30) oder Nichtraucher (N = 30) sind. Das Studiendesign ist eine 2 (Raucherstatus) x 2 (Studienmedikation) Konfiguration für 8 Wochen.

Behandlungsgruppen:

Raucherthemen:

1. Placebo (Placebo-Tabletten, ein p.o.-Gebot, N=15)

2. Mecamylamin (10,0 mg/Tag als 5 mg p.o. 2-mal täglich; N=15)

   Nichtraucher-Themen:

3. Placebo (Placebo-Tabletten, ein p.o.-Gebot, N=15)
4. Mecamylamin (10,0 mg/Tag; als 5,0 mg p.o. 2-mal täglich, N=15)

Die Probanden beginnen mit MEC in Woche 2 bei 0,0/5,0 mg qd (2 Tabletten p.o. qd), die auf 0,0/5,0 erhöht wird mg p.o. 2-mal täglich (2 Tabletten p.o. 2-mal täglich) während Tag 8 der Studie (Woche 2). Die Studienmedikation wird bis zum Ende von Woche 8 fortgesetzt. Wenn der Proband das Studienmedikament Mecamylamin als hilfreich empfindet, können diese Informationen mit dem Arzt des Probanden geteilt werden, um eine Entscheidung darüber zu ermöglichen, ob Mecamylamin nach der Studie fortgesetzt werden sollte, da es auf Rezept vom Arzt des Probanden erhältlich ist. Sowohl Raucher- als auch Nichtraucher-Teilnehmer würden eine unterstützende Therapieintervention für die Behandlung erhalten.

G. Wirtschaftliche Erwägungen:

Die Probanden würden 25,00 USD für den Abschluss der Basisbewertungen und 25,00 USD für den erfolgreichen Abschluss der 8-wöchigen Studie erhalten. So konnten Probanden bis zu 50,00 $ für ihre Studienteilnahme verdienen.

III. MENSCHLICHE PROJEKTE A. Probandenpopulation, Rekrutierung: Insgesamt 60 rauchende (n = 30) und nicht rauchende (n = 30) Probanden mit aktueller Depression, die mit einem Serotonin-selektiven Wiederaufnahmehemmer (SSRI) behandelt werden, werden rekrutiert.

B. Quelle des Forschungsmaterials: Die Studienmedikation (Mecamylamin 2,5 mg) wird in örtlichen Apotheken gekauft. Placebo-Medikamente werden vom CMHC-Apotheker unter Verwendung von Verkapselung hergestellt.

C. Zustimmungsverfahren: Die Probanden werden für die Teilnahme rekrutiert und erhalten ein schriftliches Zustimmungsformular, das ihre Unterschrift erfordert. Nur Probanden, die in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben und beim Post-Consent-Test 80 % zu erreichen, werden in die Studie aufgenommen.

D. Risiken: Die Hauptrisiken in dieser Studie sind diejenigen, die mit der Studienmedikation Mecamylamin verbunden sind. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Mecamylamin sind Verstopfung, Mundtrockenheit, Übelkeit und Erbrechen, orthostatische Hypotonie (Schwindel beim Stehen) und sehr selten ungewöhnliche Muskelbewegungen und Krampfanfälle. Nach unserer Erfahrung scheint Verstopfung die häufigste Nebenwirkung zu sein.

Da das Studienmedikament Mecamylamin einen Blutdruckabfall verursachen kann, planen wir, den Blutdruck jedes Probanden (im Sitzen und Stehen) wöchentlich zu überwachen. Wenn ein Proband einen systolischen Blutdruck < 100 mm Hg entwickelt, planen wir, den Blutdruck zweimal wöchentlich zu überwachen. Wenn ein Proband einen systolischen Blutwert von 10 mm Hg entwickelt, planen wir eine Überwachung zweimal wöchentlich oder bis die Probleme behoben sind.

Darüber hinaus werden wir potenzielle Personen mit einer Vorgeschichte von Glaukom, Prostatahypertrophie, Harnröhrenobstruktion, zerebraler Arteriosklerose, Pylorusstenose und einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber Mecamylamin ausschließen. Es besteht die seltene Möglichkeit, dass eine rauchende Person, die während dieser Studie mit dem Rauchen aufhört, eine Verschlechterung ihrer depressiven Symptome erleiden könnte.

E. Schutz der Probanden: Alle Berichte, die aus den im Rahmen dieser Studie erhaltenen Daten erstellt werden, schützen die Vertraulichkeit der Probanden, die an dieser Studie teilnehmen. Im Falle eines medizinischen Notfalls kann die Medikamentengruppenverblindung durch den Studienleiter aufgehoben werden. Wenn ein depressiver Proband eine klinische Verschlechterung zeigt, werden Dr. George und Frau Vessicchio entscheiden: 1) ob der Proband in der Studie bleiben kann, oder; 2) ob ein höheres Maß an Pflege erforderlich ist.

G. Vertraulichkeit: Alle aus dieser Studie erstellten Berichte enthalten keine identifizierenden Informationen über die Teilnehmer.