Aumento del receptor nicotínico de los antidepresivos ISRS

Mecamilamina para el tratamiento de la depresión en respondedores parciales tratados con ISRS

A proposito

1. Comparar el antagonista del receptor nicotínico mecamilamina (MEC) con un placebo para el tratamiento de los síntomas depresivos en fumadores de cigarrillos dependientes de la nicotina y en no fumadores que se mantienen y responden parcialmente a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).
2. Determinar los efectos de MEC versus placebo en el hábito de fumar cigarrillos en fumadores y no fumadores deprimidos mantenidos con ISRS.

B. Antecedentes Las tasas de comorbilidad de dependencia de la nicotina en pacientes con depresión mayor se estiman en un 50-60% [1-3]. Los fumadores con antecedentes de depresión mayor tienen grandes dificultades para dejar de fumar en comparación con los fumadores sin antecedentes de depresión mayor [2, 4]. Además, los fumadores con antecedentes de depresión parecen tener un riesgo considerable de exacerbación de los síntomas depresivos, normalmente en el plazo de un mes después de dejar de fumar [2, 5-7], aunque este fenómeno se ha cuestionado recientemente [8]. Estimaciones recientes indican que casi el 45 % de todos los cigarrillos consumidos en los EE. UU. son personas con enfermedades mentales [10].

Estas relaciones clínicas entre el consumo de tabaco y la depresión sugieren algunos efectos importantes de la nicotina y los mecanismos de los receptores nicotínicos en el trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, se ha postulado que la nicotina y el tabaquismo pueden ejercer efectos antidepresivos [4, 5, 11, 12], probablemente mediados por la estimulación de los sistemas del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR). De hecho, se ha demostrado en un ensayo abierto que el parche de nicotina podría producir efectos antidepresivos sustanciales con 3 días de administración transdérmica de nicotina en sujetos no fumadores con depresión mayor [12].

Según los resultados de varios estudios, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) no se han mostrado prometedores como farmacoterapias contra el tabaquismo [5, 9]. Sin embargo, se ha demostrado en estudios in vitro que el bupropión y varios ISRS (incluidos fluoxetina, sertralina, fluvoxamina y paroxetina) se unen, en concentraciones clínicamente relevantes, al sitio del canal iónico no competitivo del nAChR de alta afinidad [11], el mismo sitio al que se une la mecamilamina (MEC). Dado que se ha demostrado que MEC tiene efectos para mejorar el estado de ánimo en un estudio controlado para dejar de fumar que examinó la combinación de MEC y NTP [13], y recientemente tiene propiedades estabilizadoras del estado de ánimo en pacientes con síntomas bipolares [14], especulamos que la combinación de MEC con un ISRS puede tener efectos positivos significativos tanto en los síntomas depresivos como en el tabaquismo. En un trabajo en curso en Yale utilizando ratones transgénicos con deleción de la subunidad alfa 2 del nAChR, Picciotto y sus colegas han demostrado que los efectos antidepresivos del antidepresivo tricíclico amitriptilina en un modelo de indefensión aprendida de depresión se eliminan en la subunidad alfa 2. ratones knock-out (que carecen de nAChR funcionales de alta afinidad que contienen la subunidad alfa 2) en comparación con la cepa de ratones de referencia (C57B/L) (M.R. Picciotto, Ph.D., comunicación personal). Este hallazgo sugiere que la presencia de nAChR funcionales es necesaria, pero no suficiente, para la generación de respuestas antidepresivas a la amitriptilina, un antidepresivo que también inhibe de forma no competitiva los nAChR de alta afinidad [11]. Por lo tanto, dado que tanto los ISRS como los MEC se unen a los nAChR y que los nAChR pueden mediar los efectos de los antidepresivos clínicamente más efectivos, es posible que la combinación de MEC con un ISRS pueda servir para aumentar las respuestas antidepresivas parciales a los ISRS y reducir el impulso a humo en estos pacientes, ya sea de forma primaria o secundaria.

El estudio actual propone evaluar el antagonista del receptor nicotínico mecamilamina (Inversine®) en comparación con un placebo equivalente, en el tratamiento de los síntomas depresivos en fumadores y no fumadores con trastorno depresivo mayor. Estos sujetos se mantendrían en tratamiento antidepresivo con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y continuarían mostrando al menos síntomas depresivos leves (p. respondedores parciales a los antidepresivos). La medida de resultado primaria serán los síntomas depresivos al final del ensayo de 12 semanas (p. ej., una disminución del 50 % en los síntomas depresivos) en comparación con el valor inicial. Además, compararemos los efectos de la mecamilamina versus el placebo en el comportamiento de fumar en estos respondedores parciales mantenidos con ISRS.

C. Ubicación específica del estudio: el estudio se llevará a cabo en el Programa para la Investigación de Fumadores con Enfermedades Mentales (PRISM), Centro de Abuso de Sustancias, Centro de Salud Mental de Connecticut (CMHC), New Haven, CT.

D. Duración probable del proyecto - (1/3/02-31/12/06)

E. Plan de investigación y plan de monitoreo de datos y seguridad Medicamento del estudio: El clorhidrato de mecamilamina ha estado en el mercado desde el año 2000 y está aprobado por la FDA para el tratamiento de la hipertensión. La mecamilamina HCI actualmente es fabricada por Targacept, Inc. Compraremos el medicamento del estudio de mecamilamina a través de las farmacias locales y el farmacéutico de CMHC preparará cápsulas de placebo.

Criterios de inclusión:

1. Tiene antecedentes de depresión mayor basada en SCID, y actualmente se mantiene con un antidepresivo ISRS sin cambios de dosis en los últimos tres meses.
2. Puede tener antecedentes de trastorno bipolar, sin evidencia de episodio maníaco o hipomaníaco en el último año y actualmente en fase depresiva del trastorno bipolar I o II.
3. Puede tener un historial de depresión con características psicóticas sin evidencia actual de características psicóticas en el último año y actualmente no tratado con un medicamento antipsicótico.
4. Los síntomas depresivos actuales se evaluarán como leves a moderados y las puntuaciones del Inventario de Depresión de Beck serán de 10 a 30.
5. Capaz de dar consentimiento informado.
6. Para sujetos fumadores, cumplir con los criterios del DSM-IV para la dependencia de la nicotina, fumar al menos 15 cigarrillos/día, verificado bioquímicamente.
7. Para los sujetos fumadores, sin intención de dejar de fumar.
8. Adultos de 18 a 65 años.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de dependencia o abuso de alcohol o drogas en los seis meses anteriores al ingreso al estudio.
2. Antecedentes de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, o actualmente en tratamiento con medicamentos antipsicóticos.
3. Antecedentes de un episodio maníaco o psicótico en el último año.
4. Actualmente en tratamiento con antidepresivos distintos a los ISRS.
5. Presencia de ideación suicida u homicida en el momento del ingreso al estudio, y/o evidencia de deterioro significativo en el funcionamiento que necesitaría el tratamiento del sujeto en un entorno no ambulatorio.
6. Si es mujer, actualmente embarazada (según la evaluación de la prueba de embarazo en orina al inicio y según corresponda a partir de entonces), o planea quedar embarazada durante el transcurso del ensayo. 7) Antecedentes actuales de glaucoma (ángulo abierto y cerrado), hipertrofia prostática, obstrucción uretral, arteriosclerosis cerebral y estenosis pilórica.

8) Antecedentes de hipotensión (p. ej., presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg). 9) Antecedentes de contraindicaciones conocidas para la mecamilamina (Inversine) 10) Para fumadores que actualmente toman bupropión (ya sea preparaciones de Wellbutrin o Zyban) o terapias de reemplazo de nicotina, o que actualmente participan en terapias conductuales para dejar de fumar.

Diseño del estudio:

Se reclutarán en este estudio sujetos que tengan antecedentes de depresión mayor que responda parcialmente a un ISRS y que sean fumadores de cigarrillos dependientes (N=30) o no fumadores (N=30). El diseño del estudio es una configuración de 2 (tabaquismo) x 2 (medicación del estudio) durante 8 semanas.

Tratamientos Grupos:

Sujetos fumadores:

1. Placebo (tabletas de placebo, una oferta po, N = 15)

2. Mecamilamina (10,0 mg/día como 5 mg po bid; N=15)

   Sujetos no fumadores:

3. Placebo (tabletas de placebo, una oferta po, N = 15)
4. Mecamilamina (10,0 mg/día; como 5,0 mg po dos veces al día, N=15)

Los sujetos comenzarán MEC en la semana 2 en 0.0/5.0 mg qd (2 tabletas po qd), que se incrementará a 0.0/5.0 mg po bid (2 comprimidos po bid) durante el día 8 del ensayo (semana 2). Los medicamentos del estudio continuarán hasta el final de la Semana 8. Si el sujeto encuentra útil el medicamento del estudio, la mecamilamina, esta información se puede compartir con el médico del sujeto para permitir una decisión sobre si se debe continuar con la mecamilamina después del estudio, ya que está disponible con receta del médico del sujeto. Tanto los participantes fumadores como los no fumadores recibirían una intervención de terapia de apoyo para el tratamiento.

G. Consideraciones económicas:

A los sujetos se les pagaría $25,00 por completar las evaluaciones de referencia y $25,00 por completar con éxito la prueba de 8 semanas. Por lo tanto, los sujetos podrían ganar hasta $50.00 por su participación en el estudio.

tercero SUJETOS HUMANOS A. Población de sujetos, reclutamiento: Se reclutará un total de 60 sujetos fumadores (n=30) y no fumadores (n=30) con depresión actual y tratados con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS).

B. Fuente del material de investigación: el medicamento del estudio (2,5 mg de mecamilamina) se comprará en las farmacias locales. El farmacéutico de CMHC preparará el medicamento placebo mediante encapsulación.

C. Procedimientos de consentimiento: los sujetos serán reclutados para participar y se les proporcionará un formulario de consentimiento por escrito que requiere su firma. Solo los sujetos capaces de dar su consentimiento informado y obtener una puntuación del 80 % en la prueba posterior al consentimiento serán admitidos en el estudio.

D. Riesgos: Los principales riesgos de este estudio son los asociados con el medicamento del estudio, la mecamilamina. Los efectos secundarios asociados con la mecamilamina incluyen estreñimiento, sequedad de boca, náuseas y vómitos, hipotensión ortostática (mareos al ponerse de pie) y, muy raramente, movimientos musculares inusuales y convulsiones. En nuestra experiencia, el estreñimiento parece ser el efecto secundario más común.

Debido a que el medicamento del estudio, la mecamilamina, puede causar una disminución de la presión arterial, planeamos controlar la presión arterial de cada sujeto (sentado y de pie) semanalmente. Si un sujeto desarrolla una presión arterial sistólica < 100 mm Hg, planearemos monitorear la presión arterial dos veces por semana. Si un sujeto desarrolla una sangre sistólica de 10 mm Hg, planearemos monitorear dos veces por semana o hasta que se resuelvan los problemas.

Además, excluiremos sujetos potenciales con antecedentes de glaucoma, hipertrofia prostática, obstrucción uretral, arteriosclerosis cerebral, estenosis pilórica y antecedentes de hipersensibilidad a la mecamilamina. Existe la rara posibilidad de que si un sujeto fumador deja de fumar durante este estudio, el sujeto podría tener un empeoramiento de los síntomas depresivos.

E. Protección de los sujetos: todos los informes generados a partir de los datos obtenidos a través de este estudio protegerán la confidencialidad de los sujetos que participan en este estudio. En caso de una emergencia médica, el investigador principal puede romper el cegamiento del grupo de medicamentos. Si un sujeto deprimido muestra un deterioro clínico, el Dr. George y la Sra. Vessicchio determinarán: 1) si el sujeto puede permanecer en el estudio o; 2) si se necesita un mayor nivel de atención.

G. Confidencialidad: todos los informes generados a partir de este estudio no contendrán ninguna información de identificación sobre los participantes.