Nikotinisk receptorforøgelse af SSRI-antidepressiva

Mecamylamin til behandling af depression hos SSRI-behandlede partielle respondere

A. Formål

1. At sammenligne nikotinreceptorantagonisten mecamylamin (MEC) med placebo til behandling af depressive symptomer hos nikotinafhængige, cigaretrygere og hos ikke-rygere, som fastholdes på og er delvist respondere på serotonin-selektive genoptagelseshæmmere (SSRI).
2. For at bestemme virkningerne af MEC versus placebo på cigaretrygningsadfærd hos SSRI-vedligeholdte deprimerede rygere og ikke-rygere.

B. Baggrund De komorbide rater af nikotinafhængighed hos patienter med svær depression er estimeret til at være 50-60% [1-3]. Rygere med en historie med svær depression har store problemer med at holde op med at ryge sammenlignet med rygere uden en historie med svær depression [2, 4]. Ydermere ser rygere med en historie med depression ud til at have betydelig risiko for fremkomsten af ​​depressive symptomforværring, typisk inden for en måned efter rygestop [2, 5-7], selvom dette fænomen for nylig er blevet sat spørgsmålstegn ved [8]. Nylige skøn er, at næsten 45 % af alle cigaretter, der forbruges i USA, er af personer med psykisk sygdom [10].

Disse kliniske sammenhænge mellem tobaksbrug og depression antyder nogle vigtige virkninger af nikotin og nikotinreceptormekanismer ved svær depressiv lidelse. Det er således blevet postuleret, at nikotin og cigaretrygning kan udøve antidepressive virkninger [4, 5, 11, 12], formentlig medieret gennem stimulering af nikotinacetylcholin receptor (nAChR) systemer. Faktisk er det blevet vist i et åbent forsøg, at nikotinplaster kunne give betydelige antidepressive virkninger med 3 dages transdermal nikotinadministration hos ikke-rygere forsøgspersoner med svær depression [12].

Baseret på resultaterne af adskillige undersøgelser har serotonin-selektive reuptake-hæmmere (SSRI'er) ikke vist lovende som antiryge-farmakoterapier [5, 9]. Imidlertid er bupropion og adskillige SSRI'er (inklusive fluoxetin, sertralin, fluvoxamin og paroxetin) vist ved hjælp af in vitro-undersøgelser til at binde, i klinisk relevante koncentrationer, til det ikke-konkurrerende ionkanalsted i nAChR med høj affinitet [11], samme sted, som mecamylamin (MEC) binder til. Da MEC har vist sig at have humørforstærkende effekter i et kontrolleret rygestopstudie, der undersøgte kombinationen af ​​MEC og NTP [13], og for nylig at have stemningsstabiliserende egenskaber hos patienter med bipolære symptomer [14], spekulerer vi i, at kombinationen af MEC med et SSRI kan have betydelige positive effekter på både depressive symptomer og rygning. I det igangværende arbejde på Yale ved hjælp af transgene mus med deletion af alfa 2-underenheden af ​​nAChR, har Picciotto og kolleger vist, at de antidepressive virkninger af det tricykliske antidepressivum amitriptylin i en indlært hjælpeløshedsmodel for depression er afskaffet i alfa 2-underenheden knock-out mus (som mangler funktionelle højaffinitets nAChR'er indeholdende alfa 2-underenheden) sammenlignet med kontrolbaggrunden (C57B/L) musestammen (M.R. Picciotto, Ph.D., personlig kommunikation). Dette fund tyder på, at tilstedeværelsen af ​​funktionelle nAChR'er er nødvendig, men ikke tilstrækkelig, til generering af antidepressive responser på amitriptylin, et antidepressivum, som også har vist sig ikke-kompetitivt at hæmme nAChR'er med høj affinitet [11]. Da både SSRI'er og MEC binder til nAChR'er, og da nAChR'er kan mediere virkningerne af de mest klinisk effektive af antidepressiva, er det muligt, at kombinationen af ​​MEC med et SSRI kan tjene til at øge delvise antidepressive reaktioner på SSRI'er og reducere driften til at røg hos disse patienter, enten primært eller sekundært.

Den nuværende undersøgelse foreslår at evaluere nikotinreceptorantagonisten mecamylamin (Inversine®) i sammenligning med matchende placebo i behandlingen af ​​depressive symptomer hos rygere og ikke-rygere med svær depressiv lidelse. Disse forsøgspersoner vil blive fastholdt på antidepressiv behandling med serotonin-selektive genoptagelseshæmmere og fortsætte med at udvise mindst milde depressive symptomer (f.eks. partielle antidepressive respondere). Det primære resultatmål vil være depressive symptomer i slutningen af ​​det 12-ugers forsøg (f.eks. et 50 % fald i depressive symptomer) sammenlignet med baseline. Desuden vil vi sammenligne virkningerne af mecamylamin versus placebo på rygeadfærd hos disse SSRI-vedligeholdte partielle respondere.

C. Specifik placering af undersøgelsen: Undersøgelsen vil blive udført på programmet for forskning i rygere med psykisk sygdom (PRISM), stofmisbrugscenter, Connecticut Mental Health Center (CMHC), New Haven, CT.

D. Sandsynlig varighed af projektet - (3/1/02-12/31/06)

E. Forskningsplan og data- og sikkerhedsovervågningsplan Studiemedicin: Mecamylaminhydrochlorid har været på markedet siden 2000 og er godkendt af FDA til behandling af hypertension. Mecamylamin HCI er i øjeblikket fremstillet af Targacept, Inc. Vi vil købe Mecamylamin-undersøgelsesmedicin gennem lokale apoteker, og CMHC-farmaceuten vil lave placebokapsler.

Inklusionskriterier:

1. Har en historie med svær depression baseret på SCID og i øjeblikket holdt på et SSRI-antidepressivum uden dosisændringer i de seneste tre måneder.
2. Kan have en historie med bipolar lidelse, uden tegn på manisk eller hypomanisk episode i det seneste år og i øjeblikket i depressiv fase af bipolar I eller II lidelse.
3. Kan have en historie med depression med psykotiske træk uden aktuelt tegn på psykotiske træk i det seneste år og ikke i øjeblikket behandlet med en antipsykotisk medicin.
4. Aktuelle depressive symptomer vil blive vurderet til at være milde til moderate, og Beck Depression Inventory scorer på 10-30.
5. I stand til at give informeret samtykke.
6. For rygende forsøgspersoner, opfylde DSM-IV kriterier for nikotinafhængighed, rygning mindst 15 cigaretter/dag, biokemisk verificeret.
7. For rygende emner, ingen intention om at holde op med at ryge.
8. Voksne i alderen 18-65.

Ekskluderingskriterier:

1. En historie med alkohol- eller stofafhængighed eller misbrug i de seks måneder før studiestart.
2. En historie med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse, eller i øjeblikket behandlet med antipsykotisk medicin.
3. En historie med en manisk eller psykotisk episode inden for det seneste år.
4. Behandles i øjeblikket med andre antidepressiva end SSRI'er.
5. Tilstedeværelse af selvmordstanker eller drabstanker på tidspunktet for studiestart og/eller tegn på væsentlig funktionsnedsættelse, som ville nødvendiggøre behandling af forsøgspersonen i et ikke-ambulant miljø.
6. Hvis kvinden, aktuelt er gravid (vurderet ved uringraviditetstest ved baseline og efter behov), eller planlægger at blive gravid i løbet af forsøget. 7) Aktuel historie med glaukom (åben og lukket vinkel), prostatahypertrofi, urethral obstruktion, cerebral arteriosklerose og pylorusstenose.

8) En historie med hypotension (f.eks. systolisk blodtryk mindre end 90 mm Hg). 9) En historie med kendte kontraindikationer for Mecamylamin (Inversine) 10) Til rygere, der i øjeblikket tager bupropion (enten Wellbutrin- eller Zyban-præparater) eller nikotinerstatningsterapier, eller som er involveret i adfærdsterapier for rygestop.

Studere design:

Forsøgspersoner, der har en historie med svær depression, der delvist reagerer på en SSRI og enten afhængige cigaretrygere (N=30) eller ikke-rygere (N=30), vil blive rekrutteret til denne undersøgelse. Undersøgelsesdesignet er en 2 (rygestatus) x 2 (undersøgelsesmedicin) konfiguration i 8 uger.

Behandlingsgrupper:

Rygere emner:

1. Placebo (placebo-tabletter, et bud, N=15)

2. Mecamylamin (10,0 mg/dag som 5 mg po bid; N=15)

   Ikke-ryger emner:

3. Placebo (placebo-tabletter, et bud, N=15)
4. Mecamylamin (10,0 mg/dag; som 5,0 mg po bid, N=15)

Emner vil begynde MEC i uge 2 på 0,0/5,0 mg qd (2 tabletter po qd), hvilket øges til 0,0/5,0 mg po bid (2 tabletter po bid) under dag 8 af forsøget (uge 2). Undersøgelsesmedicin vil blive videreført indtil slutningen af ​​uge 8. Hvis forsøgspersonen finder, at undersøgelsesmedicinen, mecamylamin, er nyttig, kan denne information deles med forsøgspersonens læge for at muliggøre en beslutning om, hvorvidt mecamylamin skal fortsættes efter undersøgelsen, da den er tilgængelig på recept fra forsøgspersonens læge. Både rygere og ikke-rygere deltagere ville modtage støttende terapiintervention til behandlingen.

G. Økonomiske overvejelser:

Forsøgspersonerne ville blive betalt $25,00 for gennemførelse af baseline-vurderinger og $25,00 for vellykket gennemførelse af 8-ugers forsøg. Således kunne forsøgspersoner tjene op til $50,00 for deres studiedeltagelse.

III. MENNESKER A. Forsøgspopulation, rekruttering: I alt 60 rygende (n=30) og ikke-rygende (n=30) forsøgspersoner med aktuelle deprimerede og behandlet med en serotonin-selektiv genoptagelseshæmmer (SSRI) vil blive rekrutteret.

B. Kilde til forskningsmateriale: Studiemedicin (Mecamylamin 2,5 mg) vil blive købt fra lokale apoteker. Placebomedicin vil blive tilberedt af CMHC-farmaceut ved hjælp af indkapsling.

C. Samtykkeprocedurer: Emner vil blive rekrutteret til deltagelse og forsynet med en skriftlig samtykkeerklæring, der kræver deres underskrift. Kun forsøgspersoner, der er i stand til at give informeret samtykke og score 80 % på post-samtykke-testen, vil blive optaget i undersøgelsen.

D. Risici: De primære risici i denne undersøgelse er dem, der er forbundet med undersøgelsesmedicinen, mecamylamin. Bivirkninger forbundet med mecamylamin omfatter forstoppelse, mundtørhed, kvalme og opkastning, ortostatisk hypotension (svimmelhed i stående stilling) og meget sjældent usædvanlige muskelbevægelser og kramper. Efter vores erfaring ser forstoppelse ud til at være den mest almindelige bivirkning.

Fordi undersøgelsesmedicinen, mecamylamin, kan forårsage et blodtryksfald, planlægger vi at overvåge hvert enkelt forsøgspersons blodtryk (siddende og stående) på en ugentlig basis. Hvis et forsøgsperson udvikler et systolisk blodtryk < 100 mm Hg, planlægger vi at overvåge blodtrykket to gange om ugen. Hvis et forsøgsperson udvikler et systolisk blod på 10 mm Hg, planlægger vi at overvåge to gange om ugen, eller indtil problemerne er løst.

Derudover vil vi udelukke potentielle forsøgspersoner med en historie med glaukom, prostatahypertrofi, urethral obstruktion, cerebral arteriosklerose, pylorusstenose og en historie med overfølsomhed over for mecamylamin. Der er den sjældne chance for, at hvis et rygende forsøgsperson holder op med at ryge under denne undersøgelse, kan forsøgspersonen få en forværring af depressive symptomer.

E. Beskyttelse af forsøgspersoner: Alle rapporter genereret ud fra data opnået gennem denne undersøgelse vil beskytte fortroligheden af ​​de forsøgspersoner, der deltager i denne undersøgelse. I tilfælde af en medicinsk nødsituation kan lægemiddelgruppens blinding brydes af den primære investigator. Hvis en deprimeret forsøgsperson viser klinisk forværring, vil Dr. George og Ms. Vessicchio afgøre: 1) om forsøgspersonen kan forblive i undersøgelsen, eller; 2) om der er behov for et højere plejeniveau.

G. Fortrolighed: Alle rapporter genereret fra denne undersøgelse vil ikke indeholde nogen identificerende information om deltagerne.