Aumento dos receptores nicotínicos de antidepressivos ISRS

Mecamilamina para o tratamento da depressão em respondedores parciais tratados com ISRS

Uma proposta

1. Comparar o antagonista do receptor nicotínico mecamilamina (MEC) ao placebo para o tratamento de sintomas depressivos em dependentes de nicotina, fumantes de cigarros e não fumantes que são mantidos e respondem parcialmente aos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs).
2. Determinar os efeitos de MEC versus placebo no comportamento de fumar cigarros em fumantes e não fumantes deprimidos mantidos com ISRS.

B. Antecedentes As taxas comórbidas de dependência de nicotina em pacientes com depressão maior são estimadas em 50-60% [1-3]. Fumantes com histórico de transtornos de depressão maior têm grande dificuldade em parar de fumar em comparação com fumantes sem histórico de depressão maior [2, 4]. Além disso, fumantes com histórico de depressão parecem estar em risco substancial de surgimento de exacerbação de sintomas depressivos, geralmente dentro de um mês após a cessação do tabagismo [2, 5-7], embora esse fenômeno tenha sido recentemente questionado [8]. Estimativas recentes são de que quase 45% de todos os cigarros consumidos nos EUA são por indivíduos com doença mental [10].

Essas relações clínicas entre o uso do tabaco e a depressão sugerem alguns efeitos importantes da nicotina e dos mecanismos dos receptores nicotínicos no transtorno depressivo maior. Assim, postulou-se que a nicotina e o tabagismo podem exercer efeitos antidepressivos [4, 5, 11, 12], presumivelmente mediados pela estimulação dos sistemas de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR). De fato, foi demonstrado em um estudo aberto que o adesivo de nicotina pode produzir efeitos antidepressivos substanciais com 3 dias de administração transdérmica de nicotina em indivíduos não fumantes com depressão maior [12].

Com base nos resultados de vários estudos, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) não se mostraram promissores como farmacoterapias antitabagistas [5, 9]. No entanto, a bupropiona e vários ISRSs (incluindo fluoxetina, sertralina, fluvoxamina e paroxetina) mostraram, usando estudos in vitro, ligar-se, em concentrações clinicamente relevantes, ao local do canal iônico não competitivo do nAChR de alta afinidade [11], o mesmo local ao qual a mecamilamina (MEC) se liga. Uma vez que o MEC demonstrou ter efeitos de melhora do humor em um estudo controlado de cessação do tabagismo, examinando a combinação de MEC e NTP [13] e, recentemente, propriedades estabilizadoras do humor em pacientes com sintomas bipolares [14], especulamos que a combinação de MEC com um ISRS pode ter efeitos positivos significativos tanto nos sintomas depressivos quanto no tabagismo. Em um trabalho em andamento em Yale usando camundongos transgênicos com deleção da subunidade alfa 2 do nAChR, Picciotto e colegas demonstraram que os efeitos antidepressivos do antidepressivo tricíclico amitriptilina em um modelo de desamparo aprendido da depressão são abolidos na subunidade alfa 2 camundongos knock-out (que carecem de nAChRs funcionais de alta afinidade contendo a subunidade alfa 2) em comparação com a cepa de camundongos de controle (C57B/L) (M.R. Picciotto, Ph.D., comunicação pessoal). Este achado sugere que a presença de nAChRs funcionais é necessária, mas não suficiente, para a geração de respostas antidepressivas à amitriptilina, um antidepressivo que também demonstrou inibir de forma não competitiva os nAChRs de alta afinidade [11]. Assim, uma vez que tanto os SSRIs quanto os MEC se ligam aos nAChRs e como os nAChRs podem mediar os efeitos dos antidepressivos mais clinicamente eficazes, é possível que a combinação de MEC com um SSRI possa servir para aumentar as respostas antidepressivas parciais aos SSRIs e reduzir o impulso para fumo nesses pacientes, primária ou secundariamente.

O presente estudo propõe avaliar o antagonista dos receptores nicotínicos mecamilamina (Inversine®) em comparação com placebo correspondente, no tratamento de sintomas depressivos em fumantes e não fumantes com transtorno depressivo maior. Esses indivíduos seriam mantidos em tratamento antidepressivo com inibidores seletivos de recaptação de serotonina e continuariam a exibir pelo menos sintomas depressivos leves (por exemplo, respondedores parciais a antidepressivos). A medida de resultado primário será sintomas depressivos no final do estudo de 12 semanas (por exemplo, uma diminuição de 50% nos sintomas depressivos) em comparação com a linha de base. Além disso, iremos comparar os efeitos da mecamilamina versus placebo no comportamento de fumar nesses respondedores parciais mantidos com ISRS.

C. Local Específico do Estudo: O estudo será realizado no Programa de Pesquisa em Fumantes com Doença Mental (PRISM), Centro de Abuso de Substâncias, Centro de Saúde Mental de Connecticut (CMHC), New Haven, CT.

D. Provável Duração do Projeto - (3/1/02-12/31/06)

E. Plano de Pesquisa e Plano de Monitoramento de Dados e Segurança Medicação do Estudo: O cloridrato de mecamilamina está no mercado desde 2000 e é aprovado pela FDA para o tratamento da hipertensão. A mecamilamina HCI é atualmente produzida pela Targacept, Inc. Compraremos o medicamento do estudo Mecamilamina nas farmácias locais e o farmacêutico da CMHC fará cápsulas de placebo.

Critério de inclusão:

1. Ter um histórico de depressão maior com base em SCID e atualmente mantido com um antidepressivo ISRS sem alterações de dose nos últimos três meses.
2. Pode ter história de transtorno bipolar, sem evidência de episódio maníaco ou hipomaníaco no último ano e atualmente em fase depressiva do transtorno bipolar I ou II.
3. Pode ter um histórico de depressão com características psicóticas sem evidência atual de características psicóticas no último ano e não está sendo tratado atualmente com medicação antipsicótica.
4. Os sintomas depressivos atuais serão avaliados como leves a moderados, e as pontuações do Inventário de Depressão de Beck de 10-30.
5. Capaz de dar consentimento informado.
6. Para indivíduos fumantes, atender aos critérios do DSM-IV para dependência de nicotina, fumar pelo menos 15 cigarros/dia, verificados bioquimicamente.
7. Para os tabagistas, sem intenção de parar de fumar.
8. Adultos de 18 a 65 anos.

Critério de exclusão:

1. Uma história de dependência ou abuso de álcool ou drogas nos seis meses anteriores à entrada no estudo.
2. Uma história de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, ou atualmente tratado com medicamentos antipsicóticos.
3. Uma história de um episódio maníaco ou psicótico no último ano.
4. Atualmente tratado com antidepressivos que não sejam ISRSs.
5. Presença de ideação suicida ou homicida no momento da entrada no estudo e/ou evidência de comprometimento significativo no funcionamento que exigiria tratamento do sujeito em ambiente não ambulatorial.
6. Se for do sexo feminino, estiver grávida (conforme avaliado pelo teste de gravidez na urina no início e conforme apropriado posteriormente) ou planejando engravidar durante o estudo. 7) História atual de glaucoma (ângulo aberto e fechado), hipertrofia prostática, obstrução uretral, arteriosclerose cerebral e estenose pilórica.

8) História de hipotensão (p. pressão arterial sistólica inferior a 90 mm Hg). 9) Um histórico de contraindicações conhecidas para Mecamilamina (Inversine) 10) Para fumantes, atualmente tomando bupropiona (preparações Wellbutrin ou Zyban) ou terapias de reposição de nicotina, ou atualmente envolvidos em terapias comportamentais para parar de fumar.

Design de estudo:

Indivíduos que têm uma história de depressão maior parcialmente responsiva a um SSRI e fumantes de cigarros dependentes (N=30) ou não fumantes (N=30) serão recrutados para este estudo. O desenho do estudo é uma configuração 2 (tabagismo) x 2 (medicação em estudo) durante 8 semanas.

Grupos de tratamentos:

Fumantes:

1. Placebo (comprimidos placebo, um lance po, N=15)

2. Mecamilamina (10,0 mg/dia como 5 mg VO bid; N=15)

   Sujeitos Não Fumantes:

3. Placebo (comprimidos placebo, um lance po, N=15)
4. Mecamilamina (10,0 mg/dia; como 5,0 mg VO duas vezes, N=15)

Os indivíduos começarão o MEC na Semana 2 em 0,0/5,0 mg qd (2 comprimidos po qd), que será aumentado para 0,0/5,0 mg VO bid (2 comprimidos VO bid) durante o Dia 8 do ensaio (Semana 2). Os medicamentos do estudo continuarão até o final da semana 8. Se o sujeito achar que a medicação do estudo, mecamilamina, é útil, esta informação pode ser compartilhada com o médico do sujeito para permitir uma decisão sobre se a mecamilamina deve ser continuada após o estudo, uma vez que está disponível por prescrição do médico do sujeito. Os participantes fumantes e não fumantes receberiam intervenção terapêutica de suporte para o tratamento.

G. Considerações econômicas:

Os indivíduos receberiam $ 25,00 pela conclusão das avaliações de linha de base e $ 25,00 pela conclusão bem-sucedida do teste de 8 semanas. Assim, os indivíduos poderiam ganhar até $ 50,00 por sua participação no estudo.

III. INDIVÍDUOS HUMANOS A. População de Indivíduos, Recrutamento: Um total de 60 indivíduos fumantes (n=30) e não fumantes (n=30) com depressão atual e tratados com um inibidor seletivo de recaptação de serotonina (SSRI) serão recrutados.

B. Fonte do material de pesquisa: A medicação do estudo (mecamilamina 2,5 mg) será adquirida nas farmácias locais. A medicação placebo será preparada pelo farmacêutico CMHC usando encapsulamento.

C. Procedimentos de Consentimento: Os indivíduos serão recrutados para participação e receberão um formulário de consentimento por escrito exigindo sua assinatura. Somente indivíduos capazes de dar consentimento informado e pontuar 80% no teste pós-consentimento serão admitidos no estudo.

D. Riscos: Os riscos primários neste estudo são aqueles associados com a medicação do estudo, mecamilamina. Os efeitos colaterais associados à mecamilamina incluem constipação, boca seca, náuseas e vômitos, hipotensão ortostática (tontura ao ficar em pé) e, muito raramente, movimentos musculares incomuns e convulsões. Em nossa experiência, a constipação parece ser o efeito colateral mais comum.

Como a medicação do estudo, mecamilamina, pode causar uma queda na pressão sanguínea, planejamos monitorar a pressão sanguínea de cada indivíduo (sentado e em pé) semanalmente. Se um indivíduo desenvolver pressão arterial sistólica < 100 mm Hg, planejaremos monitorar a pressão arterial duas vezes por semana. Se um indivíduo desenvolver um sangue sistólico de 10 mm Hg, planejaremos monitorar duas vezes por semana ou até que o problema seja resolvido.

Além disso, excluiremos possíveis indivíduos com histórico de glaucoma, hipertrofia prostática, obstrução uretral, arteriosclerose cerebral, estenose pilórica e histórico de hipersensibilidade à mecamilamina. Existe a rara chance de que, se um sujeito fumante parar de fumar durante este estudo, o sujeito possa ter uma piora dos sintomas depressivos.

E. Proteção dos participantes: Todos os relatórios gerados a partir dos dados obtidos por meio deste estudo protegerão a confidencialidade dos participantes deste estudo. Em caso de emergência médica, o mascaramento do grupo de medicamentos pode ser quebrado pelo investigador principal. Se um sujeito deprimido apresentar deterioração clínica, o Dr. George e a Sra. Vessicchio determinarão: 1) se o sujeito pode permanecer no estudo, ou; 2) se é necessário um nível mais elevado de cuidados.

G. Confidencialidade: Todos os relatórios gerados a partir deste estudo não conterão nenhuma informação de identificação dos participantes.