Aumento del recettore nicotinico degli antidepressivi SSRI

Mecamilamina per il trattamento della depressione nei responder parziali trattati con SSRI

Uno scopo

1. Confrontare l'antagonista del recettore nicotinico mecamilamina (MEC) con il placebo per il trattamento dei sintomi depressivi nei fumatori di sigarette dipendenti dalla nicotina e nei non fumatori che sono mantenuti e rispondono parzialmente agli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI).
2. Per determinare gli effetti del MEC rispetto al placebo sul comportamento del fumo di sigaretta nei fumatori e nei non fumatori depressi mantenuti da SSRI.

B. Contesto I tassi di comorbilità della dipendenza da nicotina nei pazienti con depressione maggiore sono stimati al 50-60% [1-3]. I fumatori con una storia di disturbi depressivi maggiori hanno grandi difficoltà a smettere di fumare rispetto ai fumatori senza una storia di depressione maggiore [2, 4]. Inoltre, i fumatori con una storia di depressione sembrano essere a rischio sostanziale di esacerbazione dei sintomi depressivi, tipicamente entro un mese dalla cessazione del fumo [2, 5-7], sebbene questo fenomeno sia stato recentemente messo in discussione [8]. Stime recenti indicano che quasi il 45% di tutte le sigarette consumate negli Stati Uniti sono da individui con malattie mentali [10].

Queste relazioni cliniche tra consumo di tabacco e depressione suggeriscono alcuni importanti effetti della nicotina e dei meccanismi dei recettori nicotinici nel disturbo depressivo maggiore. Pertanto, è stato ipotizzato che la nicotina e il fumo di sigaretta possano esercitare effetti antidepressivi [4, 5, 11, 12], presumibilmente mediati attraverso la stimolazione dei sistemi del recettore nicotinico dell'acetilcolina (nAChR). Infatti, è stato dimostrato in uno studio in aperto che il cerotto alla nicotina potrebbe produrre sostanziali effetti antidepressivi con 3 giorni di somministrazione transdermica di nicotina in soggetti non fumatori con depressione maggiore [12].

Sulla base dei risultati di numerosi studi, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) non si sono dimostrati promettenti come farmacoterapie antifumo [5, 9]. Tuttavia, è stato dimostrato che, utilizzando studi in vitro, il bupropione e diversi SSRI (tra cui fluoxetina, sertralina, fluvoxamina e paroxetina) si legano, a concentrazioni clinicamente rilevanti, al canale ionico non competitivo del nAChR ad alta affinità [11], il stesso sito a cui si lega la mecamilamina (MEC). Poiché è stato dimostrato che MEC ha effetti di miglioramento dell'umore in uno studio controllato sulla cessazione del fumo che esamina la combinazione di MEC e NTP [13], e recentemente ha proprietà stabilizzanti dell'umore in pazienti con sintomi bipolari [14], ipotizziamo che la combinazione di MEC con un SSRI può avere significativi effetti positivi sia sui sintomi depressivi che sul fumo. Nel lavoro in corso a Yale utilizzando topi transgenici con delezione della subunità alfa 2 del nAChR, Picciotto e colleghi hanno dimostrato che gli effetti antidepressivi dell'antidepressivo triciclico amitriptilina in un modello di depressione con impotenza appresa sono aboliti nella subunità alfa 2 topi knock-out (privi di nAChR funzionali ad alta affinità contenenti la subunità alfa 2) rispetto al ceppo di topo di sfondo di controllo (C57B/L) (M.R. Picciotto, Ph.D., comunicazione personale). Questa scoperta suggerisce che la presenza di nAChR funzionali è necessaria, ma non sufficiente, per la generazione di risposte antidepressive all'amitriptilina, un antidepressivo che ha anche dimostrato di inibire in modo non competitivo i nAChR ad alta affinità [11]. Pertanto, poiché sia ​​gli SSRI che la MEC si legano ai nAChR e poiché i nAChR possono mediare gli effetti degli antidepressivi più clinicamente efficaci, è possibile che la combinazione di MEC con un SSRI possa servire ad aumentare le risposte parziali degli antidepressivi agli SSRI e ridurre la spinta a fumare in questi pazienti, sia primariamente che secondariamente.

L'attuale studio propone di valutare l'antagonista del recettore nicotinico mecamilamina (Inversine®) rispetto al corrispondente placebo, nel trattamento dei sintomi depressivi nei fumatori e nei non fumatori con disturbo depressivo maggiore. Questi soggetti verrebbero mantenuti in trattamento antidepressivo con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e continuerebbero a mostrare sintomi depressivi almeno lievi (ad es. responder parziali agli antidepressivi). La misura dell'esito primario saranno i sintomi depressivi alla fine dello studio di 12 settimane (ad esempio una riduzione del 50% dei sintomi depressivi) rispetto al basale. Inoltre, confronteremo gli effetti della mecamilamina rispetto al placebo sul comportamento del fumo in questi responder parziali mantenuti con SSRI.

C. Sede specifica dello studio: lo studio sarà condotto presso il Programma per la ricerca sui fumatori con malattie mentali (PRISM), Centro per l'abuso di sostanze, Centro per la salute mentale del Connecticut (CMHC), New Haven, CT.

D. Probabile durata del progetto - (01/03/02-31/12/06)

E. Piano di ricerca e piano di monitoraggio dei dati e della sicurezza Farmaco in studio: la mecamilamina cloridrato è sul mercato dal 2000 ed è approvata dalla FDA per il trattamento dell'ipertensione. La mecamilamina HCI è attualmente prodotta da Targacept, Inc. Acquisteremo il farmaco dello studio della mecamilamina attraverso le farmacie locali e il farmacista del CMHC produrrà capsule di placebo.

Criterio di inclusione:

1. Avere una storia di depressione maggiore basata su SCID e attualmente mantenuta su un antidepressivo SSRI senza modifiche della dose negli ultimi tre mesi.
2. Può avere una storia di disturbo bipolare, senza evidenza di episodio maniacale o ipomaniacale nell'ultimo anno e attualmente in fase depressiva di disturbo bipolare I o II.
3. Può avere una storia di depressione con caratteristiche psicotiche senza evidenza attuale di caratteristiche psicotiche nell'ultimo anno e non attualmente trattata con un farmaco antipsicotico.
4. Gli attuali sintomi depressivi saranno valutati come da lievi a moderati e i punteggi del Beck Depression Inventory di 10-30.
5. Capace di dare il consenso informato.
6. Per i fumatori, soddisfare i criteri del DSM-IV per la dipendenza da nicotina, fumare almeno 15 sigarette al giorno, verificati biochimicamente.
7. Per i soggetti fumatori, nessuna intenzione di smettere di fumare.
8. Adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Criteri di esclusione:

1. Una storia di dipendenza o abuso di alcol o droghe nei sei mesi precedenti l'ingresso nello studio.
2. Una storia di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, o attualmente in trattamento con farmaci antipsicotici.
3. Una storia di un episodio maniacale o psicotico nell'ultimo anno.
4. Attualmente in trattamento con antidepressivi diversi dagli SSRI.
5. Presenza di ideazione suicidaria o omicida al momento dell'ingresso nello studio e/o evidenza di compromissione significativa del funzionamento che richiederebbe il trattamento del soggetto in un ambiente non ambulatoriale.
6. Se donna, attualmente incinta (come valutato dal test di gravidanza sulle urine al basale e, se del caso, successivamente) o che sta pianificando una gravidanza durante il corso della sperimentazione. 7) Anamnesi attuale di glaucoma (angolo aperto e chiuso), ipertrofia prostatica, ostruzione uretrale, arteriosclerosi cerebrale e stenosi pilorica.

8) Una storia di ipotensione (ad es. pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mm Hg). 9) Una storia di controindicazioni note alla mecamilamina (Inversine) 10) Per i fumatori, che attualmente assumono bupropione (preparazioni Wellbutrin o Zyban) o terapie sostitutive della nicotina, o attualmente coinvolti in terapie comportamentali per smettere di fumare.

Disegno dello studio:

Saranno reclutati in questo studio soggetti con una storia di depressione maggiore parzialmente responsivi a un SSRI e fumatori di sigarette dipendenti (N=30) o non fumatori (N=30). Il disegno dello studio è una configurazione 2 (fumo) x 2 (farmaco in studio) per 8 settimane.

Gruppi di trattamenti:

Soggetti fumatori:

1. Placebo (compresse di placebo, offerta una po, N=15)

2. Mecamilamina (10,0 mg/die come 5 mg PO bid; N=15)

   Soggetti non fumatori:

3. Placebo (compresse di placebo, offerta una po, N=15)
4. Mecamilamina (10,0 mg/die; come 5,0 mg PO bid, N=15)

I soggetti inizieranno il MEC nella settimana 2 a 0.0/5.0 mg qd (2 compresse PO qd), che sarà aumentato a 0,0/5,0 mg PO bid (2 compresse PO bid) durante il giorno 8 dello studio (settimana 2). I farmaci in studio continueranno fino alla fine della settimana 8. Se il soggetto ritiene che il farmaco in studio, la mecamilamina, sia utile, queste informazioni possono essere condivise con il medico del soggetto per consentire una decisione sull'opportunità di continuare la mecamilamina dopo lo studio, poiché è disponibile su prescrizione del medico del soggetto. Sia i partecipanti fumatori che quelli non fumatori riceverebbero un intervento di terapia di supporto per il trattamento.

G. Considerazioni economiche:

I soggetti verrebbero pagati $ 25,00 per il completamento delle valutazioni di base e $ 25,00 per il completamento con successo della prova di 8 settimane. Pertanto, i soggetti potrebbero guadagnare fino a $ 50,00 per la loro partecipazione allo studio.

III. SOGGETTI UMANI A. Popolazione dei soggetti, reclutamento: Verranno reclutati un totale di 60 soggetti fumatori (n=30) e non fumatori (n=30) con depressione attuale e trattati con un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI).

B. Fonte del materiale di ricerca: il farmaco in studio (mecamilamina 2,5 mg) sarà acquistato dalle farmacie locali. Il farmaco placebo sarà preparato dal farmacista CMHC utilizzando l'incapsulamento.

C. Procedure di consenso: i soggetti saranno reclutati per la partecipazione e dotati di un modulo di consenso scritto che richieda la loro firma. Saranno ammessi allo studio solo i soggetti in grado di dare il consenso informato e di ottenere un punteggio dell'80% al test post-consenso.

D. Rischi: i rischi principali in questo studio sono quelli associati al farmaco in studio, la mecamilamina. Gli effetti collaterali associati alla mecamilamina includono costipazione, secchezza delle fauci, nausea e vomito, ipotensione ortostatica (vertigini quando si sta in piedi) e, molto raramente, movimenti muscolari insoliti e convulsioni. Nella nostra esperienza, la stitichezza sembra essere l'effetto collaterale più comune.

Poiché il farmaco in studio, la mecamilamina, può causare un calo della pressione sanguigna, prevediamo di monitorare la pressione sanguigna di ogni soggetto (seduti e in piedi) su base settimanale. Se un soggetto sviluppa una pressione arteriosa sistolica < 100 mm Hg, pianificheremo di monitorare la pressione arteriosa due volte alla settimana. Se un soggetto sviluppa un sangue sistolico di 10 mm Hg, pianificheremo di monitorare due volte alla settimana o fino a quando i problemi non si risolvono.

Inoltre, escluderemo potenziali soggetti con una storia di glaucoma, ipertrofia prostatica, ostruzione uretrale, arteriosclerosi cerebrale, stenosi pilorica e una storia di ipersensibilità alla mecamilamina. C'è la rara possibilità che se un soggetto fumatore smettesse di fumare durante questo studio, il soggetto potrebbe avere un peggioramento dei sintomi depressivi.

E. Protezione dei soggetti: tutti i rapporti generati dai dati ottenuti attraverso questo studio proteggeranno la riservatezza dei soggetti che partecipano a questo studio. In caso di emergenza medica, l'accecamento del gruppo di farmaci può essere interrotto dal ricercatore principale. Se un soggetto depresso mostra deterioramento clinico, il Dott. Giorgio e la Sig.ra Vessicchio determineranno: 1) se il soggetto può rimanere nello studio, oppure; 2) se è necessario un livello di assistenza più elevato.

G. Riservatezza: tutti i rapporti generati da questo studio non conterranno alcuna informazione identificativa sui partecipanti.