Nicotinereceptorvergroting van SSRI-antidepressiva

Mecamylamine voor de behandeling van depressie bij met SSRI behandelde partiële responders

Een doel

1. Om de nicotinereceptorantagonist mecamylamine (MEC) te vergelijken met placebo voor de behandeling van depressieve symptomen bij nicotineafhankelijke, sigarettenrokers en bij niet-rokers die door blijven gaan met en gedeeltelijk reageren op serotonine-selectieve heropnameremmers (SSRI's).
2. Om de effecten van MEC versus placebo op het rookgedrag van sigaretten te bepalen bij door SSRI onderhouden depressieve rokers en niet-rokers.

B. Achtergrond De comorbide percentages van nicotineafhankelijkheid bij patiënten met ernstige depressie worden geschat op 50-60% [1-3]. Rokers met een voorgeschiedenis van ernstige depressieve stoornissen hebben grote moeite om te stoppen met roken in vergelijking met rokers zonder een voorgeschiedenis van ernstige depressie [2, 4]. Bovendien lijken rokers met een voorgeschiedenis van depressie een aanzienlijk risico te lopen op het optreden van verergering van depressieve symptomen, doorgaans binnen een maand na het stoppen met roken [2, 5-7], hoewel dit fenomeen recentelijk in twijfel is getrokken [8]. Recente schattingen zijn dat bijna 45% van alle sigaretten die in de VS worden geconsumeerd, afkomstig zijn van personen met een psychische aandoening [10].

Deze klinische relaties tussen tabaksgebruik en depressie suggereren enkele belangrijke effecten van nicotine- en nicotinereceptormechanismen bij depressieve stoornissen. Er is dus gepostuleerd dat nicotine en het roken van sigaretten antidepressieve effecten kunnen uitoefenen [4, 5, 11, 12], vermoedelijk gemedieerd door stimulatie van nicotine-acetylcholinereceptor (nAChR) -systemen. In feite is in een open-label onderzoek aangetoond dat nicotinepleisters substantiële antidepressieve effecten kunnen veroorzaken met 3 dagen transdermale nicotinetoediening bij niet-rokende proefpersonen met ernstige depressie [12].

Op basis van de resultaten van verschillende onderzoeken zijn serotonine-selectieve heropnameremmers (SSRI's) niet veelbelovend gebleken als geneesmiddelen tegen roken [5, 9]. Er is echter aangetoond dat bupropion en verschillende SSRI's (waaronder fluoxetine, sertraline, fluvoxamine en paroxetine) in in-vitro-onderzoeken binden, bij klinisch relevante concentraties, aan de niet-competitieve ionkanaalplaats van de nAChR met hoge affiniteit [11], de dezelfde plaats waaraan mecamylamine (MEC) bindt. Aangezien is aangetoond dat MEC stemmingsverbeterende effecten heeft in een gecontroleerd stoppen met roken-onderzoek waarin de combinatie van MEC en NTP werd onderzocht [13], en onlangs stemmingsstabiliserende eigenschappen heeft bij patiënten met bipolaire symptomen [14], speculeren we dat de combinatie van MEC met een SSRI kan significante positieve effecten hebben op zowel depressieve symptomen als roken. In lopend werk bij Yale met behulp van transgene muizen met deletie van de alfa 2-subeenheid van de nAChR, hebben Picciotto en collega's aangetoond dat de antidepressieve effecten van het tricyclische antidepressivum amitriptyline in een model van aangeleerde hulpeloosheid van depressie worden afgeschaft in alfa 2-subeenheid knock-out muizen (die geen functionele nAChR's met hoge affiniteit bevatten die de alfa 2-subeenheid bevatten) in vergelijking met de controle achtergrond (C57B/L) muizenstam (M.R. Picciotto, Ph.D., persoonlijke communicatie). Deze bevinding suggereert dat de aanwezigheid van functionele nAChR's noodzakelijk is, maar niet voldoende, voor het genereren van antidepressieve reacties op amitriptyline, een antidepressivum waarvan ook is aangetoond dat het niet-competitief nAChR's met hoge affiniteit remt [11]. Aangezien zowel SSRI's als MEC aan nAChR's binden en aangezien nAChR's de effecten van de meest klinisch effectieve antidepressiva kunnen mediëren, is het dus mogelijk dat de combinatie van MEC met een SSRI kan dienen om de gedeeltelijke antidepressieve reacties op SSRI's te versterken en de drang om roken bij deze patiënten, hetzij primair of secundair.

De huidige studie stelt voor om de nicotinereceptorantagonist mecamylamine (Inversine®) te evalueren in vergelijking met bijpassende placebo, bij de behandeling van depressieve symptomen bij rokers en niet-rokers met een depressieve stoornis. Deze proefpersonen zouden een antidepressieve behandeling met serotonine-selectieve heropnameremmers blijven ondergaan en op zijn minst milde depressieve symptomen blijven vertonen (bijv. partiële antidepressiva-responders). De primaire uitkomstmaat zijn depressieve symptomen aan het einde van de 12 weken durende studie (bijv. een afname van depressieve symptomen met 50%) in vergelijking met de uitgangswaarde. Verder zullen we de effecten van mecamylamine versus placebo op het rookgedrag van deze SSRI-gehandhaafde partiële responders vergelijken.

C. Specifieke onderzoekslocatie: het onderzoek zal worden uitgevoerd bij het programma voor onderzoek naar rokers met psychische aandoeningen (PRISM), Substance Abuse Center, Connecticut Mental Health Center (CMHC), New Haven, CT.

D. Waarschijnlijke duur van het project - (3/1/02-12/31/06)

E. Onderzoeksplan en gegevens- en veiligheidsbewakingsplan Studiemedicatie: Mecamylaminehydrochloride is sinds 2000 op de markt en is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van hypertensie. Mecamylamine HCI wordt momenteel gemaakt door Targacept, Inc. We zullen Mecamylamine-studiemedicatie kopen via lokale apotheken en de CMHC-apotheker zal placebo-capsules maken.

Inclusiecriteria:

1. U heeft een voorgeschiedenis van ernstige depressie op basis van SCID en u gebruikt momenteel een SSRI-antidepressivum zonder dosisveranderingen in de afgelopen drie maanden.
2. Kan een voorgeschiedenis hebben van een bipolaire stoornis, zonder aanwijzingen voor een manische of hypomane episode in het afgelopen jaar en bevindt zich momenteel in de depressieve fase van bipolaire I of II stoornis.
3. Mogelijk een voorgeschiedenis van depressie met psychotische kenmerken zonder huidig ​​bewijs van psychotische kenmerken in het afgelopen jaar en momenteel niet behandeld met een antipsychoticum.
4. De huidige depressieve symptomen zullen worden beoordeeld als mild tot matig en de Beck Depression Inventory scoort tussen de 10 en 30.
5. In staat om geïnformeerde toestemming te geven.
6. Voor rokende proefpersonen: voldoe aan de DSM-IV-criteria voor nicotineafhankelijkheid, rook ten minste 15 sigaretten/dag, biochemisch geverifieerd.
7. Voor rokende proefpersonen, geen intentie om te stoppen met roken.
8. Volwassenen van 18-65 jaar.

Uitsluitingscriteria:

1. Een geschiedenis van alcohol- of drugsverslaving of -misbruik in de zes maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
2. Een voorgeschiedenis van schizofrenie of schizoaffectieve stoornis, of momenteel behandeld met antipsychotica.
3. Een voorgeschiedenis van een manische of psychotische episode in het afgelopen jaar.
4. Momenteel behandeld met andere antidepressiva dan SSRI's.
5. Aanwezigheid van suïcidale of moorddadige gedachten op het moment van deelname aan de studie, en/of bewijs van significante functiestoornissen die behandeling van de proefpersoon in een niet-poliklinische setting noodzakelijk maken.
6. Als vrouw, momenteel zwanger (zoals beoordeeld door urinezwangerschapstest bij aanvang en indien van toepassing daarna), of van plan om zwanger te worden in de loop van het onderzoek. 7) Huidige geschiedenis van glaucoom (open- en gesloten hoek), prostaathypertrofie, urethrale obstructie, cerebrale arteriosclerose en pylorusstenose.

8) Een voorgeschiedenis van hypotensie (bijv. systolische bloeddruk lager dan 90 mm Hg). 9) Een voorgeschiedenis van bekende contra-indicaties voor Mecamylamine (Inversine) 10) Voor rokers die momenteel bupropion (ofwel Wellbutrin- of Zyban-preparaten) of nicotinevervangende therapieën gebruiken, of momenteel bezig zijn met gedragstherapieën om te stoppen met roken.

Studieontwerp:

Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige depressie die gedeeltelijk reageren op een SSRI en afhankelijke sigarettenrokers (N=30) of niet-rokers (N=30) zullen voor dit onderzoek worden gerekruteerd. De onderzoeksopzet is een configuratie van 2 (rookstatus) x 2 (studiemedicatie) gedurende 8 weken.

Behandelingen Groepen:

Roker Onderwerpen:

1. Placebo (Placebo-tabletten, één po-bod, N=15)

2. Mecamylamine (10,0 mg/dag als 5 mg po bid; N=15)

   Niet-rokersonderwerpen:

3. Placebo (Placebo-tabletten, één po-bod, N=15)
4. Mecamylamine (10,0 mg/dag; als 5,0 mg po bid, N=15)

Onderwerpen beginnen MEC in week 2 op 0,0/5,0 mg qd (2 tabletten po qd), die zal worden verhoogd tot 0,0/5,0 mg po bid (2 tabletten po bid) tijdens dag 8 van de proef (week 2). De studiemedicatie wordt voortgezet tot het einde van week 8. Als de proefpersoon vindt dat de onderzoeksmedicatie, mecamylamine, nuttig is, kan deze informatie worden gedeeld met de arts van de proefpersoon om te kunnen beslissen of mecamylamine moet worden voortgezet na het onderzoek, aangezien het op recept verkrijgbaar is bij de arts van de proefpersoon. Zowel rokers als niet-rokers zouden voor de behandeling ondersteunende therapie krijgen.

G. Economische overwegingen:

Proefpersonen zouden $ 25,00 krijgen voor het voltooien van basisbeoordelingen en $ 25,00 voor het succesvol voltooien van de 8 weken durende proef. Zo konden proefpersonen tot $ 50,00 verdienen voor hun studiedeelname.

III. MENSELIJKE ONDERWERPEN A. Proefpersonenpopulatie, rekrutering: In totaal zullen 60 rokende (n=30) en niet-rokende (n=30) proefpersonen met huidige depressie en behandeld met een serotonine-selectieve heropnameremmer (SSRI) worden gerekruteerd.

B. Bron van onderzoeksmateriaal: Studiemedicatie (Mecamylamine 2,5 mg) zal worden gekocht bij lokale apotheken. Placebo-medicatie wordt bereid door CMHC-apotheker met behulp van inkapseling.

C. Toestemmingsprocedures: proefpersonen worden geworven voor deelname en voorzien van een schriftelijk toestemmingsformulier waarvoor hun handtekening vereist is. Alleen proefpersonen die in staat zijn geïnformeerde toestemming te geven en 80% scoren op de post-toestemmingstest, worden tot het onderzoek toegelaten.

D. Risico's: De belangrijkste risico's in deze studie zijn de risico's die verband houden met de studiemedicatie, mecamylamine. Bijwerkingen die verband houden met mecamylamine zijn constipatie, droge mond, misselijkheid en braken, orthostatische hypotensie (duizeligheid bij het staan) en, zeer zelden, ongewone spierbewegingen en epileptische aanvallen. Onze ervaring is dat obstipatie de meest voorkomende bijwerking is.

Omdat de studiemedicatie, mecamylamine, een bloeddrukdaling kan veroorzaken, zijn we van plan de bloeddruk van elke proefpersoon (zittend en staand) wekelijks te controleren. Als een patiënt een systolische bloeddruk < 100 mm Hg ontwikkelt, zullen we van plan zijn de bloeddruk twee keer per week te controleren. Als een proefpersoon een systolisch bloed van 10 mm Hg ontwikkelt, zullen we van plan zijn om twee keer per week te controleren of totdat de problemen zijn opgelost.

Bovendien sluiten we potentiële proefpersonen uit met een voorgeschiedenis van glaucoom, prostaathypertrofie, urethrale obstructie, cerebrale arteriosclerose, pylorusstenose en een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor mecamylamine. Er is een zeldzame kans dat als een rokende proefpersoon stopt met roken tijdens dit onderzoek, de proefpersoon een verergering van depressieve symptomen krijgt.

E. Bescherming van proefpersonen: Alle rapporten die worden gegenereerd op basis van de gegevens die via dit onderzoek zijn verkregen, beschermen de vertrouwelijkheid van de proefpersonen die aan dit onderzoek deelnemen. In geval van een medisch noodgeval kan de blindering van de medicatiegroep door de hoofdonderzoeker worden verbroken. Als een depressieve proefpersoon klinische achteruitgang vertoont, zullen Dr. George en mevrouw Vessicchio bepalen: 1) of de proefpersoon in het onderzoek kan blijven, of; 2) of een hoger zorgniveau nodig is.

G. Vertrouwelijkheid: Alle rapporten die uit dit onderzoek worden gegenereerd, bevatten geen identificerende informatie over de deelnemers.