SSRI 항우울제의 니코틴 수용체 증강

SSRI 치료 부분 반응자의 우울증 치료를 위한 메카밀라민

목적

1. 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI)에 대한 부분 반응자인 니코틴 의존성 흡연자 및 비흡연자의 우울 증상 치료를 위한 니코틴 수용체 길항제 메카밀라민(MEC)과 위약을 비교합니다.
2. SSRI로 유지되는 우울한 흡연자와 비흡연자의 흡연 행동에 대한 MEC 대 위약의 효과를 확인합니다.

B. 배경 주요우울증 환자에서 니코틴 의존의 동반이환율은 50-60%로 추정된다[1-3]. 주요 우울증 병력이 있는 흡연자는 주요 우울증 병력이 없는 흡연자에 비해 금연에 큰 어려움을 겪는다[2, 4]. 또한, 우울증 병력이 있는 흡연자는 일반적으로 금연 후 1개월 이내에 우울 증상 악화의 출현에 대한 실질적인 위험에 있는 것으로 보이지만[2, 5-7], 이 현상은 최근에 의문시되고 있습니다[8]. 최근 추정에 따르면 미국에서 소비되는 모든 담배의 거의 45%는 정신 질환을 가진 개인이 소비하는 것입니다[10].

담배 사용과 우울증 사이의 이러한 임상적 관계는 주요 우울 장애에서 니코틴 및 니코틴 수용체 메커니즘의 몇 가지 중요한 영향을 시사합니다. 따라서 니코틴과 담배 흡연은 항우울제 효과[4, 5, 11, 12]를 나타낼 수 있으며, 아마도 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR) 시스템의 자극을 통해 매개될 수 있다고 가정되었습니다. 사실, 오픈 라벨 시험에서 니코틴 패치가 주요 우울증이 있는 비흡연 피험자에게 3일의 경피 니코틴 투여로 상당한 항우울 효과를 나타낼 수 있다는 것이 나타났습니다[12].

여러 연구 결과에 따르면 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI)는 금연 약물 요법으로서의 가능성을 보여주지 못했습니다[5, 9]. 그러나 부프로피온과 몇몇 SSRI(fluoxetine, sertraline, fluvoxamine 및 paroxetine 포함)는 시험관 내 연구를 통해 임상적으로 관련된 농도에서 고친화도 nAChR의 비경쟁적 이온 채널 부위에 결합하는 것으로 나타났습니다[11]. 메카밀라민(MEC)이 결합하는 동일한 부위. MEC와 NTP의 조합을 조사한 통제된 금연 연구에서 MEC가 기분 향상 효과가 있는 것으로 나타났고[13], 최근 양극성 증상이 있는 환자에서 기분 안정 특성이 있는 것으로 나타났기 때문에[14], 조합이 SSRI를 사용한 MEC의 경우 우울 증상과 흡연 모두에 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다. nAChR의 알파 2 소단위체를 제거한 형질전환 마우스를 사용하여 Yale에서 진행 중인 작업에서 Picciotto와 동료들은 우울증의 학습된 무력감 모델에서 삼환계 항우울제 아미트립틸린의 항우울제 효과가 알파 2 소단위체에서 폐지됨을 입증했습니다. 제어 배경(C57B/L) 마우스 계통(M.R. Picciotto, Ph.D., 개인 통신)과 비교하여 녹아웃 마우스(알파 2-서브유닛을 포함하는 기능적 고친화성 nAChRs가 결여됨). 이 발견은 기능적 nAChR의 존재가 필요하지만, 고친화도 nAChR을 비경쟁적으로 억제하는 것으로 밝혀진 항우울제인 아미트립틸린에 대한 항우울제 반응을 생성하는 데 충분하지 않음을 시사합니다[11]. 따라서 SSRI와 MEC는 모두 nAChR에 결합하고 nAChR은 임상적으로 가장 효과적인 항우울제의 효과를 매개할 수 있기 때문에 MEC와 SSRI의 조합은 SSRI에 대한 부분적인 항우울제 반응을 증가시키고 1차적으로 또는 2차적으로 이들 환자에서 담배를 피운다.

현재 연구는 주요 우울 장애가 있는 흡연자와 비흡연자의 우울 증상 치료에 있어 일치하는 위약과 비교하여 니코틴 수용체 길항제 메카밀라민(Inversine®)을 평가할 것을 제안합니다. 이러한 피험자는 세로토닌 선택적 재흡수 억제제를 사용한 항우울제 치료를 유지하고 최소한 경미한 우울 증상(예: 부분 항우울제 반응자). 1차 결과 측정은 기준선과 비교하여 12주 시험 종료 시 우울 증상(예: 우울 증상의 50% 감소)이 될 것입니다. 또한 SSRI 유지 부분 반응자에서 흡연 행동에 대한 메카밀라민과 위약의 효과를 비교할 것입니다.

C. 특정 연구 장소: 연구는 코네티컷 주 뉴헤이븐 코네티컷 정신 건강 센터(CMHC) 약물 남용 센터에 있는 정신 질환이 있는 흡연자 연구 프로그램(PRISM)에서 수행될 것입니다.

D. 예상 프로젝트 기간 - (3/1/02-12/31/06)

E. 연구 계획 및 데이터 및 안전성 모니터링 계획 연구 약물: Mecamylamine hydrochloride는 2000년부터 시판되었으며 고혈압 치료용으로 FDA 승인을 받았습니다. Mecamylamine HCI는 현재 Targacept, Inc.에서 제조하고 있습니다. 지역 약국을 통해 메카밀라민 연구 약물을 구매하고 CMHC 약사가 위약 캡슐을 만들 것입니다.

포함 기준:

1. SCID에 기반한 주요 우울증 병력이 있고 현재 SSRI 항우울제를 지난 3개월 동안 용량 변경 없이 유지하고 있습니다.
2. 지난 1년 동안 조증 또는 경조증 에피소드의 증거가 없고 현재 양극성 I 또는 II의 우울 단계에 있는 양극성 장애의 병력이 있을 수 있습니다.
3. 지난 1년 동안 정신병적 특징의 현재 증거가 없고 현재 항정신병 약물로 치료되지 않은 정신병적 특징을 동반한 우울증 병력이 있을 수 있습니다.
4. 현재 우울 증상은 경증에서 중등도로 평가되며 Beck Depression Inventory 점수는 10-30입니다.
5. 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있습니다.
6. 흡연 대상자의 경우 니코틴 의존성에 대한 DSM-IV 기준을 충족하고 하루에 최소 15개비의 담배를 피우며 생화학적으로 확인되었습니다.
7. 흡연 대상자의 경우 금연할 의사가 없습니다.
8. 18-65세의 성인.

제외 기준:

1. 연구 시작 전 6개월 동안의 알코올 또는 약물 의존 또는 남용 이력.
2. 정신분열병 또는 정신분열정동 장애의 병력이 있거나 현재 항정신병 약물로 치료받고 있습니다.
3. 지난 1년 동안 조증 또는 정신병 에피소드의 병력.
4. 현재 SSRI 이외의 항우울제로 치료하고 있습니다.
5. 연구 시작 시점에 자살 또는 살인 관념의 존재, 및/또는 비외래 환경에서 피험자의 치료를 필요로 하는 기능에 상당한 손상의 증거.
6. 여성인 경우, 현재 임신 ​​중이거나(기준선에서 소변 임신 검사로 평가하고 이후에 적절함) 시험 과정 동안 임신할 계획입니다. 7) 현재 녹내장(개방각 및 폐쇄각), 전립선 비대증, 요도 폐쇄, 뇌동맥경화증 및 유문 협착증의 병력.

8) 저혈압 병력(예: 수축기 혈압이 90mmHg 미만). 9) 메카밀라민(인버신)에 대한 알려진 금기의 병력 10) 흡연자의 경우, 현재 부프로피온(웰부트린 또는 자이반 제제) 또는 니코틴 대체 요법을 복용 중이거나 현재 금연 행동 요법을 받고 있습니다.

연구 설계:

SSRI에 부분적으로 반응하는 주요 우울증 병력이 있고 담배 의존 흡연자(N=30) 또는 비흡연자(N=30)가 이 연구에 모집될 것입니다. 연구 설계는 8주 동안 2(흡연 상태) x 2(연구 약물) 구성입니다.

치료 그룹:

흡연자 대상:

1. 위약(위약 정제, 1회 입찰, N=15)

2. 메카밀라민(5 mg po bid로서 10.0 mg/일; N=15)

   비흡연자:

3. 위약(위약 정제, 1회 입찰, N=15)
4. 메카밀라민(10.0 mg/일; 5.0 mg po bid, N=15)

피험자는 2주 차에 0.0/5.0에서 MEC를 시작합니다. mg qd(2정 po qd), 0.0/5.0으로 증가 시험 8일차(2주차) 동안 mg po bid(2정 po bid). 연구 약물은 8주 말까지 계속될 것입니다. 피험자가 연구 약물인 메카밀라민이 도움이 된다고 생각하는 경우, 이 정보를 피험자의 의사와 공유하여 메카밀라민이 피험자의 의사의 처방으로 이용 가능하기 때문에 연구 후에 메카밀라민을 계속 사용해야 하는지 여부를 결정할 수 있습니다. 흡연자와 비흡연자 참가자 모두 치료를 위한 지지 요법 개입을 받게 됩니다.

G. 경제적 고려 사항:

피험자는 기본 평가를 완료하면 $25.00를, 8주 시험을 성공적으로 완료하면 $25.00를 받습니다. 따라서 피험자는 연구 참여로 최대 $50.00를 벌 수 있습니다.

III. 인간 피험자 A. 피험자 모집단, 모집: 현재 우울증이 있고 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI)로 치료 중인 총 60명의 흡연자(n=30) 및 비흡연자(n=30) 피험자를 모집합니다.

B. 연구 자료 출처: 연구 약물(메카밀라민 2.5mg)은 지역 약국에서 구입합니다. 위약 약물은 캡슐화를 사용하여 CMHC 약사에 의해 준비됩니다.

C. 동의 절차: 참여를 위해 피험자를 모집하고 서명이 필요한 서면 동의서를 제공합니다. 사전 동의를 제공할 수 있고 동의 후 테스트에서 80%를 득점할 수 있는 피험자만 연구에 참여할 수 있습니다.

D. 위험: 이 연구의 주요 위험은 연구 약물인 메카밀라민과 관련된 위험입니다. 메카밀라민과 관련된 부작용으로는 변비, 구강 건조, 메스꺼움 및 구토, 기립성 저혈압(서 있을 때 현기증), 그리고 매우 드물게 비정상적인 근육 운동 및 발작이 있습니다. 경험상 가장 흔한 부작용은 변비인 것 같습니다.

연구 약물인 메카밀라민이 혈압 강하를 유발할 수 있기 때문에 매주 각 피험자의 혈압(앉거나 서 있을 때)을 모니터링할 계획입니다. 피험자가 수축기 혈압이 100mmHg 미만인 경우 매주 2회 혈압을 모니터링할 계획입니다. 피험자가 수축기 혈액 10mmHg를 생성하는 경우 매주 2회 또는 문제가 해결될 때까지 모니터링할 계획입니다.

또한, 녹내장, 전립선 비대증, 요도 폐쇄, 뇌동맥경화증, 유문 협착증 및 메카밀라민에 대한 과민증의 병력이 있는 잠재적 피험자를 제외할 것이다. 흡연 대상자가 본 연구 중에 금연하면 대상자의 우울 증상이 악화될 수 있는 드문 기회가 있습니다.

E. 피험자 보호: 본 연구를 통해 얻은 데이터에서 생성된 모든 보고서는 본 연구에 참여하는 피험자의 기밀을 보호합니다. 의학적 응급 상황의 경우 주임 조사관이 투약군 눈가림을 해제할 수 있습니다. 우울한 피험자가 임상적 악화를 보이는 경우 Dr. George와 Ms. Vessicchio는 다음을 결정할 것입니다. 1) 피험자가 연구에 남을 수 있는지 또는; 2) 더 높은 수준의 치료가 필요한지 여부.

G. 기밀성: 이 연구에서 생성된 모든 보고서에는 참가자에 대한 식별 정보가 포함되지 않습니다.