SSRI-masennuslääkkeiden nikotiinireseptorin vahvistaminen

Mekamyyliamiini masennuksen hoitoon SSRI-hoidetuilla osittaisilla vastepotilailla

Tarkoitus

1. Vertaa nikotiinireseptorin antagonistia mekamyyliamiinia (MEC) lumelääkkeeseen masennusoireiden hoidossa nikotiiniriippuvaisilla tupakoitsijoilla ja tupakoimattomilla, jotka jatkavat serotoniinin selektiivisten takaisinoton estäjien (SSRI) käyttöä ja reagoivat niihin osittain.
2. MEC:n ja lumelääkkeen vaikutusten määrittämiseksi tupakointikäyttäytymiseen SSRI-lääkkeitä saaneilla masentuneilla tupakoitsijoilla ja tupakoimattomilla.

B. Tausta Vakavaa masennusta sairastavien potilaiden nikotiiniriippuvuuden samanaikaisten sairauksien arvioidaan olevan 50-60 % [1-3]. Tupakoitsijoilla, joilla on ollut vakavia masennushäiriöitä, on suuria vaikeuksia lopettaa tupakointi verrattuna tupakoitsijoihin, joilla ei ole aiemmin ollut vakavaa masennusta [2, 4]. Lisäksi tupakoitsijoilla, joilla on aiemmin ollut masennusta, näyttää olevan huomattava riski saada masennusoireet pahenemaan, tyypillisesti kuukauden kuluessa tupakoinnin lopettamisesta [2, 5-7], vaikka tämä ilmiö onkin äskettäin kyseenalaistettu [8]. Viimeaikaisten arvioiden mukaan lähes 45 % kaikista Yhdysvalloissa kulutetuista savukkeista on mielisairaiden henkilöiden omaa [10].

Nämä kliiniset suhteet tupakan käytön ja masennuksen välillä viittaavat joihinkin nikotiinin ja nikotiinireseptorimekanismien tärkeisiin vaikutuksiin vakavassa masennushäiriössä. Siten on oletettu, että nikotiinilla ja tupakanpoltolla voi olla masennusta ehkäiseviä vaikutuksia [4, 5, 11, 12], mikä oletettavasti välittyy nikotiiniasetyylikoliinireseptorijärjestelmien (nAChR) stimuloinnin kautta. Itse asiassa avoimessa tutkimuksessa on osoitettu, että nikotiinilaastari voi tuottaa merkittäviä masennuslääkkeitä 3 päivän transdermaalisella nikotiiniannolla tupakoimattomilla koehenkilöillä, joilla on vakava masennus [12].

Useiden tutkimusten tulosten perusteella serotoniiniselektiiviset takaisinoton estäjät (SSRI:t) eivät ole osoittautuneet lupaaviksi tupakoinnin vastaisina farmakoterapiana [5, 9]. Bupropionin ja useiden SSRI-lääkkeiden (mukaan lukien fluoksetiini, sertraliini, fluvoksamiini ja paroksetiini) on kuitenkin osoitettu in vitro -tutkimuksissa sitoutuvan kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla korkean affiniteetin nAChR:n [11] ei-kilpailevaan ionikanavakohtaan. sama kohta, johon mekamyyliamiini (MEC) sitoutuu. Koska MEC:llä on osoitettu olevan mielialaa parantavia vaikutuksia kontrolloidussa tupakoinnin lopettamistutkimuksessa, jossa tutkittiin MEC:n ja NTP:n yhdistelmää [13], ja koska sillä on viime aikoina ollut mielialaa stabiloivia ominaisuuksia potilailla, joilla on kaksisuuntaisia ​​mielialaoireita [14], oletamme, että yhdistelmä MEC:llä SSRI:n kanssa voi olla merkittäviä positiivisia vaikutuksia sekä masennusoireisiin että tupakointiin. Yalessa meneillään olevassa työssä, jossa käytettiin siirtogeenisiä hiiriä, joista on poistettu nAChR:n alfa 2 -alayksikkö, Picciotto ja kollegat ovat osoittaneet, että trisyklisen masennuslääkkeen amitriptyliinin masennusta estävät vaikutukset opitussa masennuksen avuttomuusmallissa poistuvat alfa 2 -alayksiköstä. knock-out-hiiret (joilta puuttuu toiminnallisia korkean affiniteetin nAChR:itä, jotka sisältävät alfa 2-alayksikön) verrattuna kontrollitaustan (C57B/L) hiirikantaan (M.R. Picciotto, Ph.D., henkilökohtainen viestintä). Tämä havainto viittaa siihen, että funktionaalisten nAChR:ien läsnäolo on välttämätöntä, mutta ei riittävää masennuslääkevasteiden synnyttämiseksi amitriptyliinille, masennuslääkeelle, jonka on myös osoitettu estävän ei-kilpailevasti korkean affiniteetin nAChR:itä [11]. Siten, koska sekä SSRI:t että MEC sitoutuvat nAChR:iin ja koska nAChR:t voivat välittää kliinisesti tehokkaimpien masennuslääkkeiden vaikutuksia, on mahdollista, että MEC:n yhdistelmä SSRI:n kanssa voi lisätä osittaista masennuslääkevastetta SSRI-lääkkeille ja vähentää halukkuutta tupakoivat näillä potilailla joko ensisijaisesti tai toissijaisesti.

Nykyisessä tutkimuksessa ehdotetaan nikotiinireseptorin antagonistin mekamyyliamiinin (Inversine®) arvioimista verrattuna vastaavaan lumelääkkeeseen masennusoireiden hoidossa tupakoitsijoilla ja tupakoimattomilla, joilla on vakava masennushäiriö. Näitä potilaita jatkettaisiin masennuslääkehoidossa serotoniinin selektiivisillä takaisinoton estäjillä, ja heillä olisi edelleen vähintään lieviä masennusoireita (esim. osittaiset masennuslääkevastaavat). Ensisijainen tulosmitta on masennusoireet 12 viikkoa kestäneen tutkimuksen lopussa (esim. 50 % masennusoireiden väheneminen) lähtötilanteeseen verrattuna. Lisäksi vertaamme mekamyyliamiinin ja lumelääkkeen vaikutuksia tupakointikäyttäytymiseen näillä SSRI-hoitoa saaneilla osittaisella vasteella.

C. Tutkimuksen erityinen sijainti: Tutkimus suoritetaan mielenterveysongelmista kärsivien tupakoitsijoiden tutkimusohjelmassa (PRISM), päihdekeskuksessa, Connecticutin mielenterveyskeskuksessa (CMHC), New Havenissa, CT:ssä.

D. Projektin todennäköinen kesto - (1.3.2006-12.31.2006)

E. Tutkimussuunnitelma ja tieto- ja turvallisuusseurantasuunnitelma Tutkimuslääkitys: Mekamyyliamiinihydrokloridi on ollut markkinoilla vuodesta 2000 ja se on FDA:n hyväksymä verenpainetaudin hoitoon. Mekamyyliamiini HCI:tä valmistaa tällä hetkellä Targacept, Inc. Ostamme Mecamylamine-tutkimuslääkkeitä paikallisten apteekkien kautta ja CMHC-apteekki tekee lumekapseleita.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Sinulla on ollut vakava masennus, joka perustuu SCID:hen, ja sinulla on tällä hetkellä SSRI-masennuslääkettä ilman annosmuutoksia viimeisen kolmen kuukauden aikana.
2. Saattaa olla kaksisuuntainen mielialahäiriö, ilman merkkejä maanis- tai hypomaniajaksosta viimeisen vuoden aikana ja tällä hetkellä kaksisuuntaisen mielialahäiriön I tai II masennusvaiheessa.
3. Sinulla voi olla masennusta, johon liittyy psykoottisia piirteitä, ilman tämänhetkisiä todisteita psykoottisista piirteistä viimeisen vuoden aikana ja jota ei ole tällä hetkellä hoidettu psykoosilääkkeillä.
4. Nykyiset masennusoireet arvioidaan lieviksi tai kohtalaisiksi, ja Beck Depression Inventory -pisteet ovat 10-30.
5. Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen.
6. Tupakointihenkilöiden on täytettävä DSM-IV-kriteerit nikotiiniriippuvuudelle, tupakointi vähintään 15 savuketta/päivä, biokemiallisesti varmennettu.
7. Tupakointihenkilöillä ei ole aikomusta lopettaa tupakointi.
8. Aikuiset 18-65v.

Poissulkemiskriteerit:

1. Alkoholi- tai huumeriippuvuus tai väärinkäyttö kuuden kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa.
2. Aiemmin skitsofrenia tai skitsoaffektiivinen häiriö tai tällä hetkellä hoidettu psykoosilääkkeillä.
3. Maisen tai psykoottisen episodin historia viimeisen vuoden aikana.
4. Tällä hetkellä hoidetaan muilla masennuslääkkeillä kuin SSRI-lääkkeillä.
5. Itsemurha- tai murha-ajatukset tutkimukseen tullessa ja/tai todisteita merkittävästä toiminnan heikkenemisestä, mikä edellyttäisi potilaan hoitoa ei-avohoidossa.
6. Jos nainen, tällä hetkellä raskaana (arvioitu virtsaraskaustestillä lähtötilanteessa ja tarvittaessa sen jälkeen) tai suunnittelee raskautta tutkimuksen aikana. 7) Nykyinen glaukooma (avoin ja suljettu kulma), eturauhasen liikakasvu, virtsaputken tukkeuma, aivojen arterioskleroosi ja pylorisen ahtauma.

8) Aiempi hypotensio (esim. systolinen verenpaine alle 90 mmHg). 9) Mekamyyliamiinin (Inversine) tunnetut vasta-aiheet. 10) Tupakoitsijoille, jotka käyttävät tällä hetkellä bupropionia (joko Wellbutrin- tai Zyban-valmisteita) tai nikotiinikorvaushoitoja tai jotka tällä hetkellä osallistuvat tupakoinnin lopettamiseen liittyviin käyttäytymishoitoihin.

Opintosuunnitelma:

Tähän tutkimukseen otetaan koehenkilöt, joilla on ollut vaikea masennus, joka on osittain herkkä SSRI-lääkkeille, ja joko riippuvaisia ​​tupakoitsijoita (N = 30) tai tupakoimattomia (N = 30). Tutkimussuunnitelma on 2 (tupakointitila) x 2 (tutkimuslääkitys) -konfiguraatio 8 viikon ajan.

Hoitoryhmät:

Tupakoitsijat:

1. Plasebo (Placebo-tabletit, yksi po bid, N = 15)

2. Mekamyyliamiini (10,0 mg/vrk, 5 mg po bid; N=15)

   Tupakoimattomat aiheet:

3. Plasebo (Placebo-tabletit, yksi po bid, N = 15)
4. Mekamyyliamiini (10,0 mg/vrk; 5,0 mg po bid, N = 15)

Koehenkilöt alkavat MEC viikolla 2 klo 0.0/5.0 mg qd (2 tablettia po qd), joka nostetaan 0,0/5,0:aan mg po bid (2 tablettia po bid) kokeen 8. päivänä (viikko 2). Tutkimuslääkkeitä jatketaan viikon 8 loppuun asti. Jos tutkittava kokee tutkimuslääkkeen, mekamyyliamiinin, olevan hyödyllinen, tämä tieto voidaan jakaa tutkittavan lääkärin kanssa, jotta voidaan päättää, pitäisikö mekamyyliamiinia jatkaa tutkimuksen jälkeen, koska sitä saa reseptillä tutkittavan lääkäriltä. Sekä tupakoivat että tupakoimattomat osallistujat saisivat tukihoitoa hoitoon.

G. Taloudelliset näkökohdat:

Koehenkilöille maksetaan 25,00 dollaria perusarviointien suorittamisesta ja 25,00 dollaria 8 viikon kokeen onnistuneesta suorittamisesta. Siten koehenkilöt voivat ansaita jopa 50,00 dollaria tutkimukseen osallistumisestaan.

III. IHMISKOHTEET A. Kohdepopulaatio, rekrytointi: Rekrytoidaan yhteensä 60 tupakoivaa (n = 30) ja tupakoimatonta (n = 30) henkilöä, joilla on tällä hetkellä masennus ja joita hoidetaan serotoniinin selektiivisellä takaisinoton estäjillä (SSRI).

B. Tutkimusmateriaalin lähde: Tutkimuslääkitys (mekamyyliamiini 2,5 mg) ostetaan paikallisista apteekeista. CMHC-apteekki valmistaa lumelääkkeen kapseloimalla.

C. Suostumusmenettelyt: Tutkittavat rekrytoidaan osallistumaan ja heille toimitetaan kirjallinen suostumuslomake, joka vaatii heidän allekirjoituksensa. Vain koehenkilöt, jotka pystyvät antamaan tietoisen suostumuksen ja saavat 80 % pisteet suostumuksen jälkeisessä testissä, otetaan mukaan tutkimukseen.

D. Riskit: Tässä tutkimuksessa ensisijaiset riskit liittyvät tutkimuslääkkeeseen, mekamyyliamiiniin. Mekamyyliamiiniin liittyviä sivuvaikutuksia ovat ummetus, suun kuivuminen, pahoinvointi ja oksentelu, ortostaattinen hypotensio (huimaus seistessä) ja hyvin harvoin epätavalliset lihasliikkeet ja kohtaukset. Kokemuksemme mukaan ummetus näyttää olevan yleisin sivuvaikutus.

Koska tutkimuslääke, mekamyyliamiini, voi aiheuttaa verenpaineen laskua, aiomme seurata jokaisen koehenkilön verenpainetta (istuen ja seisoen) viikoittain. Jos koehenkilön systolinen verenpaine on < 100 mmHg, aiomme seurata verenpainetta kahdesti viikossa. Jos tutkittavalle kehittyy systolinen veri 10 mmHg, suunnittelemme seurantaa kahdesti viikossa tai kunnes ongelmat ratkeavat.

Lisäksi suljemme pois mahdolliset koehenkilöt, joilla on ollut glaukooma, eturauhasen liikakasvu, virtsaputken tukkeuma, aivoarterioskleroosi, pylorisen ahtauma ja yliherkkyys mekamyyliamiinille. On harvinainen mahdollisuus, että jos tupakoiva henkilö lopettaa tupakoinnin tämän tutkimuksen aikana, koehenkilön masennusoireet voivat pahentua.

E. Tutkittavien suojaaminen: Kaikki tämän tutkimuksen kautta saaduista tiedoista luodut raportit suojaavat tähän tutkimukseen osallistuvien koehenkilöiden luottamuksellisuutta. Lääketieteellisen hätätilanteessa päätutkija voi rikkoa lääkeryhmäsokeutuksen. Jos masentuneella koehenkilöllä on kliininen heikkeneminen, tohtori George ja neiti Vessicchio määrittävät: 1) voiko kohde jäädä tutkimukseen vai; 2) tarvitaanko korkeampaa hoitotasoa.

G. Luottamuksellisuus: Kaikki tästä tutkimuksesta luodut raportit eivät sisällä osallistujien tunnistavia tietoja.