Augmentace nikotinových receptorů antidepresiv SSRI

Mekamylamin pro léčbu deprese u pacientů s částečnou odpovědí léčených SSRI

Účel

1. Porovnat antagonistu nikotinového receptoru mekamylamin (MEC) s placebem pro léčbu depresivních symptomů u kuřáků cigaret závislých na nikotinu a u nekuřáků, kteří jsou udržováni a částečně reagují na selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).
2. Stanovit účinky MEC versus placebo na chování při kouření cigaret u depresivních kuřáků a nekuřáků udržovaných SSRI.

B. Pozadí Výskyt komorbidit závislosti na nikotinu u pacientů s těžkou depresí se odhaduje na 50–60 % [1–3]. Kuřáci s anamnézou závažných depresivních poruch mají velké potíže s odvykáním kouření ve srovnání s kuřáky bez anamnézy velké deprese [2, 4]. Kromě toho se zdá, že u kuřáků s anamnézou deprese existuje značné riziko exacerbace symptomů deprese, obvykle do jednoho měsíce po ukončení kouření [2, 5–7], ačkoli tento fenomén byl nedávno zpochybňován [8]. Nedávné odhady říkají, že téměř 45 % všech cigaret spotřebovaných v USA připadá na osoby s duševním onemocněním [10].

Tyto klinické vztahy mezi užíváním tabáku a depresí naznačují některé důležité účinky nikotinu a mechanismů nikotinových receptorů u závažné depresivní poruchy. Bylo tedy postulováno, že nikotin a kouření cigaret mohou mít antidepresivní účinky [4, 5, 11, 12], pravděpodobně zprostředkované stimulací systémů nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChR). Ve skutečnosti bylo v otevřené studii prokázáno, že nikotinová náplast by mohla mít výrazné antidepresivní účinky při 3denním transdermálním podávání nikotinu u nekuřáků s těžkou depresí [12].

Na základě výsledků několika studií se selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) neukázaly jako slibné jako protikuřácké farmakoterapie [5, 9]. Nicméně pomocí studií in vitro bylo prokázáno, že bupropion a několik SSRI (včetně fluoxetinu, sertralinu, fluvoxaminu a paroxetinu) se váží v klinicky relevantních koncentracích na nekompetitivní místo iontového kanálu vysokoafinitního nAChR [11], stejné místo, na které se váže mekamylamin (MEC). Protože bylo prokázáno, že MEC má účinky na zlepšení nálady v kontrolované studii odvykání kouření zkoumající kombinaci MEC a NTP [13] a nedávno má vlastnosti stabilizující náladu u pacientů s bipolárními příznaky [14], spekulujeme, že tato kombinace MEC s SSRI může mít významné pozitivní účinky jak na příznaky deprese, tak na kouření. V probíhající práci na Yale s použitím transgenních myší s delecí alfa 2-podjednotky nAChR Picciotto a kolegové prokázali, že antidepresivní účinky tricyklického antidepresiva amitriptylinu v modelu naučené bezmocnosti deprese jsou v alfa 2-podjednotce zrušeny. knock-out myši (které postrádají funkční vysoce afinitní nAChR obsahující alfa 2-podjednotku) ve srovnání s kontrolním kmenem myší (C57B/L) (M.R. Picciotto, Ph.D., osobní sdělení). Toto zjištění naznačuje, že přítomnost funkčních nAChR je nezbytná, ale ne dostatečná, pro generování antidepresivních odpovědí na amitriptylin, antidepresivum, u kterého bylo také prokázáno, že nekompetitivně inhibuje vysokoafinitní nAChR [11]. Jelikož se tedy jak SSRI, tak MEC váží na nAChR a protože nAChR mohou zprostředkovávat účinky klinicky nejúčinnějších antidepresiv, je možné, že kombinace MEC s SSRI může sloužit ke zvýšení částečných antidepresivních odpovědí na SSRI a snížení pudu k kouřit u těchto pacientů, buď primárně, nebo sekundárně.

Současná studie navrhuje vyhodnotit antagonistu nikotinových receptorů mekamylamin (Inversine®) ve srovnání s odpovídajícím placebem při léčbě depresivních symptomů u kuřáků a nekuřáků s velkou depresivní poruchou. Tito jedinci by byli udržováni na antidepresivní léčbě selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a nadále by vykazovali alespoň mírné depresivní symptomy (např. částeční antidepresiva reagující na antidepresiva). Primárním výsledným měřítkem budou depresivní symptomy na konci 12týdenní studie (např. 50% pokles depresivních symptomů) ve srovnání s výchozí hodnotou. Dále porovnáme účinky mekamylaminu oproti placebu na kuřácké chování u těchto pacientů s částečnou odezvou na SSRI.

C. Specifické umístění studie: Studie bude provedena v Programu pro výzkum kuřáků s duševním onemocněním (PRISM), Centrum pro zneužívání návykových látek, Centrum duševního zdraví v Connecticutu (CMHC), New Haven, CT.

D. Pravděpodobná doba trvání projektu – (3/1/02-12/31/06)

E. Plán výzkumu, údaje a plán monitorování bezpečnosti Studie Léky: Mekamylamin hydrochlorid je na trhu od roku 2000 a je schválen FDA pro léčbu hypertenze. Mecamylamin HCI je v současné době vyráběn společností Targacept, Inc. Nakoupíme studijní medikaci mecamylaminu prostřednictvím místních lékáren a lékárník CMHC vyrobí tobolky s placebem.

Kritéria pro zařazení:

1. Máte v anamnéze velkou depresi na základě SCID a v současné době užíváte antidepresivum SSRI beze změny dávky v posledních třech měsících.
2. Může mít v anamnéze bipolární poruchu, bez známek manické nebo hypomanické epizody v posledním roce a v současné době v depresivní fázi bipolární poruchy I nebo II.
3. Může mít v anamnéze deprese s psychotickými rysy bez současných důkazů psychotických rysů v posledním roce a v současné době není léčen antipsychotickými léky.
4. Současné depresivní symptomy budou hodnoceny jako mírné až středně závažné a skóre Beck Depression Inventory bude 10-30.
5. Schopný dát informovaný souhlas.
6. U kuřáků splnit kritéria DSM-IV pro závislost na nikotinu, kouřit alespoň 15 cigaret/den, biochemicky ověřeno.
7. Pro kuřáky žádný úmysl přestat kouřit.
8. Dospělí ve věku 18-65 let.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza závislosti nebo zneužívání alkoholu nebo drog během šesti měsíců před vstupem do studie.
2. Anamnéza schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy nebo v současné době léčených antipsychotiky.
3. Historie manické nebo psychotické epizody za poslední rok.
4. V současné době léčena jinými antidepresivy než SSRI.
5. Přítomnost sebevražedných nebo vražedných myšlenek v době vstupu do studie a/nebo důkazy o významném zhoršení fungování, které by vyžadovalo léčbu subjektu v neambulantním prostředí.
6. Je-li žena, v současné době těhotná (jak bylo zhodnoceno těhotenským testem z moči na začátku a podle potřeby poté), nebo plánuje otěhotnět v průběhu studie. 7) Současná anamnéza glaukomu (otevřený a uzavřený úhel), hypertrofie prostaty, obstrukce uretry, mozková arterioskleróza a pylorická stenóza.

8) Hypotenze v anamnéze (např. systolický krevní tlak nižší než 90 mm Hg). 9) Anamnéza známých kontraindikací mecamylaminu (Inversine) 10) Pro kuřáky, kteří v současné době užívají bupropion (buď přípravky Wellbutrin nebo Zyban) nebo nikotinovou substituční terapii nebo se v současné době účastní behaviorálních terapií pro odvykání kouření.

Studovat design:

Do této studie budou zařazeni jedinci, kteří mají v anamnéze velkou depresi částečně reagující na SSRI a buď závislí kuřáci cigaret (N=30) nebo nekuřáci (N=30). Uspořádání studie je konfigurace 2 (stav kouření) x 2 (léčba studie) po dobu 8 týdnů.

Skupiny ošetření:

Kuřácké předměty:

1. Placebo (tablety s placebem, jedna nabídka, N=15)

2. Mekamylamin (10,0 mg/den jako 5 mg po bid; N=15)

   Nekuřáci:

3. Placebo (tablety s placebem, jedna nabídka, N=15)
4. Mekamylamin (10,0 mg/den; jako 5,0 mg po bid, N=15)

Subjekty začnou MEC v týdnu 2 v 0,0/5,0 mg qd (2 tablety po qd), která bude zvýšena na 0,0/5,0 mg po bid (2 tablety po bid) během 8. dne studie (týden 2). Studované léky budou pokračovat do konce 8. týdne. Pokud subjekt zjistí, že studijní medikace, mekamylamin, je užitečná, mohou být tyto informace sdíleny s lékařem subjektu, aby bylo možné rozhodnout, zda by mekamylamin měl pokračovat i po studii, protože je k dispozici na předpis od lékaře subjektu. Jak kuřáci, tak nekuřáci by dostali podpůrnou terapeutickou intervenci pro léčbu.

G. Ekonomické aspekty:

Subjektům by bylo vyplaceno 25,00 $ za dokončení základního hodnocení a 25,00 $ za úspěšné dokončení 8týdenní studie. Subjekty tak mohly za účast ve studii vydělat až 50,00 $.

III. LIDSKÉ SUBJEKTY A. Populace subjektů, nábor: Bude přijato celkem 60 kuřáků (n=30) a nekuřáků (n=30) s aktuální depresí a léčených selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).

B. Zdroj výzkumného materiálu: Studovaný lék (Mekamylamin 2,5 mg) bude zakoupen v místních lékárnách. Placebo léky připraví lékárník CMHC pomocí enkapsulace.

C. Postupy souhlasu: Subjekty budou vybrány k účasti a budou jim poskytnuty písemné souhlasy vyžadující jejich podpis. Do studie budou přijati pouze jedinci, kteří jsou schopni dát informovaný souhlas a skórovat 80 % v testu po udělení souhlasu.

D. Rizika: Primární rizika v této studii jsou rizika spojená se studovaným lékem, mekamylaminem. Nežádoucí účinky spojené s mekamylaminem zahrnují zácpu, sucho v ústech, nevolnost a zvracení, ortostatickou hypotenzi (závrať ve stoje) a velmi vzácně neobvyklé pohyby svalů a záchvaty. Podle našich zkušeností se jako nejčastější vedlejší účinek jeví zácpa.

Protože studijní lék, mekamylamin, může způsobit pokles krevního tlaku, plánujeme každý týden monitorovat krevní tlak každého subjektu (vsedě a ve stoje). Pokud se u subjektu rozvine systolický krevní tlak < 100 mm Hg, budeme plánovat monitorování krevního tlaku dvakrát týdně. Pokud se u subjektu vyvine systolická krev 10 mm Hg, budeme plánovat monitorování dvakrát týdně nebo dokud se problémy nevyřeší.

Kromě toho vyloučíme potenciální subjekty s anamnézou glaukomu, hypertrofie prostaty, obstrukce močové trubice, cerebrální arteriosklerózy, pylorické stenózy a anamnézy přecitlivělosti na mekamylamin. Existuje vzácná možnost, že pokud kuřácký subjekt během této studie přestane kouřit, může u něj dojít ke zhoršení symptomů deprese.

E. Ochrana subjektů: Všechny zprávy generované z dat získaných prostřednictvím této studie budou chránit důvěrnost subjektů, které se účastní této studie. V případě lékařské pohotovosti může hlavní zkoušející přerušit zaslepení skupiny léků. Pokud depresivní subjekt vykazuje klinické zhoršení, Dr. George a paní Vessicchio určí: 1) zda subjekt může zůstat ve studii, nebo; 2) zda je potřeba vyšší úroveň péče.

G. Důvěrnost: Všechny zprávy vytvořené z této studie nebudou obsahovat žádné identifikační informace o účastnících.