マラリアの生後6〜59か月の子供におけるスルファドキシン/ピリメタミンおよびクロルプログアニル/ダプソンのIPTおよび有効性。

序論と理性

これは、一連の乳児におけるマラリアの間欠的予防治療 (IPTi) 研究における抗マラリア耐性を調査する多施設試験の一部です。 IPTi は、マラリア流行国の乳児のマラリアを減らすための有望な介入です。 抗マラリア薬は、生後 1 年間に無症候性の乳児に、ジプテリア、破傷風、百日咳の 2 回目と 3 回目の予防接種時と、生後 9 か月の麻疹の予防接種時に 3 回接種します。 現在のキリマンジャロ IPTi 研究では、3 つの抗マラリア薬 (メフロキン MQ、スルファドキシン/ピレメタミン SP、およびクロルプログアニル/ダプソン CD) を 2 つの伝染ゾーンで IPTi のプラセボと比較しています。 IPTi に SP を使用した 2 つの公開された研究では、この介入の異なる効果が示されています。 最初の研究 (Schellenberg et al 2001) では、マラリアの臨床症例が 62% 減少し、2 つ目の研究 (Chandramohan et al, 2005) では、マラリアの臨床症例が 25% 減少しただけでした。 2つのサイトはいくつかの点で異なります.1つ目は、タンザニアの中程度のSP耐性率で中程度から低い感染率の地域で実施され、後者は、SPの割合が低い、激しいが季節的なマラリアの地域で実施されました.ガーナで抵抗。 現在の IPTi 研究は、SP 耐性率が高いと予想される感染率の高い場所で実施されています。 100km 離れたサイトからのデータは、SP の有効性が 55% であることを示しています (Mutabingwa et al, 2001)。 進行中の治験実施施設では、SP または他の治験薬に関するデータはありません。

さらに、SPを使用した場合、乳児の無症候性寄生虫血症の転帰（適切な寄生虫反応（APR））は、症候性6〜59か月の子供よりも優れているという証拠があります（私信Chandramohan 2005）。 このため、IPTi の対象年齢グループである無症候性の生後 2 ～ 10 か月の乳児における SP の有効性を調べる新しい研究を計画しています。

薬剤耐性研究のこのコンポーネントの主な目的は、IPTi に使用される抗マラリア薬の有効性と臨床マラリアの発生率に対する IPTi の長期的な影響との関係を理解することです。 シェレンバーグ他 (2005)。 SP IPTi の最後のコースが生後 9 ヶ月で与えられたにもかかわらず、プラセボ群と比較して、SP IPTi グループでは生後 2 年目に臨床マラリアの発生率が 36% 減少したことが観察されました (Schellenberg et al, 2005)。 これは、中等度のマラリア伝播と中程度のレベルの SP IPTi に対する耐性 (+/-25%) を持つ地域の SP IPTi が、マラリアに対する免疫の発達を促進する可能性があることを示唆しています。 対照的に、ガーナの季節性マラリア伝播が非常に多く、SPに対する耐性が非常に低い（<10％）地域での研究では、寄生虫密度が高い（> 5000寄生虫/ ml）マラリアの臨床的発生率が20％増加したことが示されました。プラセボ群と比較したSP IPTi群。 薬剤耐性とマラリアに対する IPTi の長期的な影響との関係の性質は不明なままです。

寄生虫除去率は、抗マラリア薬の有効性と宿主免疫に依存します。 宿主の免疫は年齢によって異なります。乳児の免疫は、1 ～ 4 歳の子供の免疫よりも低い可能性があります。 寄生虫の除去率は、寄生虫の密度、感染の多重度、および宿主反応の種類に依存します。これらの要因は、マラリアの臨床エピソードと無症候性寄生虫血症の間で異なります。 マラリアの臨床エピソード中の抗マラリア薬と宿主反応の間の相互作用は、無症候性マラリア原虫血症中の相互作用とは異なる可能性があります。 軽度の病気の乳児は、通常の EPI クリニックでの IPTi 投与から除外されることはありませんが、大部分の乳児は、IPTi を受けたときに無症候性になります。 したがって、生後 6 ～ 59 か月の症候性小児で実施された標準的な WHO の in vivo 薬物感受性研究の結果は、IPTi を受けている生後 2 ～ 10 か月のほとんど無症候性の乳児には当てはまりそうにありません。 ただし、この主張を支持または反駁する経験的証拠はありません。

薬剤耐性のレベルと IPTi の長期的な影響との関係を理解するには、IPTi 対象の乳児における薬剤耐性の正確なレベルを確立し、IPTi の有効性に関連付ける必要があります。 したがって、キリマンジャロ IPTi 研究の一環として、生後 2 ～ 10 か月の無症候性の乳児を対象とした修正版 WHO in vivo 薬剤耐性研究を実施し、標準的な WHO の 6 ～ 59 か月の WHO in vivo 有効性から推定される SP の有効性と比較する必要があります。勉強。

目的

したがって、以下の目的を持つ 2 つの研究を提案します。

1. 6-59 ヶ月の症候性小児における標準的な WHO の in vivo 薬効方法論を使用して、調査地域における SP および CD の薬効を列挙し、
2. 無症候性 2 ～ 10 か月齢の SP の有効性を、修正された WHO の in vivo 薬物有効性方法論、IPTi のターゲット集団、および
3. さまざまな適応症に SP を使用した場合の有効性の違い、つまり、症候性小児と無症候性小児での SP の使用の違いを判断します。

メソッド

研究 1 は、SP または CD で治療された生後 6 か月から 59 か月の寄生虫陽性の症状のある子供を対象とした標準的なインビボ WHO 薬効研究です。 それらは、1、2、3、7、14、21、および 28 日後にフォローアップされます。 来院ごとに、血液スライドと濾紙を採取します。 エンドポイントは、28 日目の再発率です。

試験 2 は、IPTi の影響を直接受ける年齢層、すなわち生後 2 ～ 10 か月における修正された in vivo 薬効試験です。 無症候性の子供は、1日目、2日目、3日目、7日目、14日目、21日目、および28日目のみにフォローアップされます。 エンドポイントは 28 日目の再発率です。 子供が熱を持っているか、過去48時間以内に熱を報告していない限り、血液スライドとろ紙は7日目、14日目、28日目にのみ採取されます.

サンプルサイズと研究対象

表 1 研究群 28 日目までの適切な寄生虫学的反応の予想 (推定) 率 (APR) 6-59 ヶ月の症状のある子供 SP 60% +/-6% 292* 330 CD 805 +/-7.5% 131 145

2 ～ 10 か月の無症状の子供 SP 75% +/-7.5% 146* 161

*SP スタディの数値は、28 日までに、症状のある 6 ～ 59 か月の子供と無症状の 2 ～ 10 か月の子供の間の APR の 15% の差を検出するために計算され、2 つの症状のある症例の比率を使用して、5% の有意水準で 80% の検出力を使用します。無症状者1人に。

単一の診療所（ヘイル診療所、タンザニア、タンガ地域、コログウェ地区）に通う生後 6 ～ 59 か月で、発熱または過去 48 時間以内の発熱歴のある子供は、参加するよう求められます。 それらがエントリー基準（添付のプロトコルを参照）に適合し、同意した場合、それらは標準的なWHOのin vivo有効性研究に登録されます。 予防接種と体重測定のためにMCHクリニックに通う2〜10か月の無症候性の子供は、2〜10か月の有効性研究に参加するよう招待され、研究に適格で同意した人は研究に登録されます。

スタディサイト

このプロジェクトは、8,000 人以上の人口に一次医療と母子保健サービスを提供し、月平均 30 人の新生児を対象とする政府の診療所である Hale Dispensary で実施されます。 ヘイルは、タンザニア北東部タンガ地方のコログウェ地区に位置し、マラリアの感染率が高い低地です。 IPTi 研究サイトから 10 km 未満です。

倫理的配慮

2006 年 11 月に第一選択の抗マラリア薬政策が SP から lumefantrine/arthemeter に変更されることが予想されます。 この日以降、症状のある子供で6〜59か月の研究を続けることは倫理的ではありません. しかし、無症候性の子供たちにとっては、IPTp のために無症候性の女性で SP の使用が続けられているため、継続することが倫理的であり、タンザニアの戦略として採用された場合、SP は IPTi に使用されます。 したがって、症状のある子供を対象に 6 ～ 59 か月の試験で SP の有効性をできるだけ早く実施する予定であり、試験の完了前に国の方針が変更された場合は中止する必要があります。 2〜10か月の無症候性研究は、完了するまで同時に実行されます。

この研究では、治療が失敗した場合、すべての子供の二次治療薬はルメファントリン/アーセメーターになります。

被験者の臨床的安全性は最優先事項です。 私たちは、子供が病気になったときはいつでも、フォローアップ期間中にレビューのために子供を連れてくることを母親に勧めます. 私たちは、母親が必要なときに移動できるように、母親の交通費を予算に入れました。 調査チームのメンバーにいつでも 24 時間アクセスできるようにします。 この担当者は、コログウェ地区病院でのすべての臨床試験活動を担当する医療スタッフに電話して、アドバイスを求めたり、病院への緊急移送と評価を求めたりすることができます。 緊急車両が24時間待機しています。