IPT og effektivitet af sulfadoxin/pyrimethamin og chlorproguanil/dapson hos 6-59 måneder gamle børn med malaria.

Introduktion og rationel

Dette er en del af et multicenterforsøg, der undersøger antimalariaresistens inden for en række undersøgelser af intermitterende forebyggende behandling af malaria hos spædbørn (IPTi). IPTi er en lovende intervention til at reducere malaria hos spædbørn i malaria-endemiske lande. 3 doser antimalariamedicin gives i det første leveår til asymptomatiske spædbørn på tidspunktet for 2. og 3. difteri-, stivkrampe- og pertusus-immunisering og igen ved 9-måneders-alderen på tidspunktet for mæslingeimmunisering. I det nuværende Kilimanjaro IPTi-studie sammenligner vi 3 antimalariamidler (Mefloquine MQ, sulfadoxin/pyremethamin SP og chlorproguanil/dapson CD) med placebo for IPTi i 2 transmissionszoner. To publicerede undersøgelser, der anvender SP til IPTi, har vist forskellige effektiviteter for denne intervention. Den første undersøgelse (Schellenberg et al 2001) viste en 62 % reduktion i kliniske tilfælde af malaria, og den anden (Chandramohan et al, 2005) viste kun en 25 % reduktion i kliniske tilfælde af malaria. De to steder adskiller sig på flere måder, den første blev udført i et område med moderat til lav transmission med en moderat hastighed af SP-resistens i Tanzania, og sidstnævnte blev udført i et område med intens men sæsonbestemt malaria med en lav rate af SP modstand i Ghana. Den nuværende IPTi-undersøgelse udføres på et sted med høj transmission med forventede høje hastigheder af SP-modstand. Data fra et sted 100 km væk indikerer SP-effektivitet til at være 55 % (Mutabingwa et al, 2001). Der er ingen data om SP eller andre undersøgelseslægemidler på de igangværende undersøgelsessteder.

Derudover er der evidens (Personlig kommunikation Chandramohan 2005), at resultatet (Adequate Parasite Response (APR)) af asymptomatisk parasitæmi hos spædbørn er bedre end hos symptomatiske 6-59 måneder gamle børn, når de bruger SP. Af denne grund planlægger vi et nyt studie, der undersøger effektiviteten af ​​SP hos asymptomatiske 2-10 måneder gamle spædbørn, målgruppen for IPTi.

Hovedformålet med denne komponent af lægemiddelresistensundersøgelsen er at forstå sammenhængen mellem effektiviteten af ​​antimalariamidler, der anvendes til IPTi, og den langsigtede effekt af IPTi på forekomsten af ​​klinisk malaria. Schellenberg et al (2005). observerede en 36 % reduktion i forekomsten af ​​klinisk malaria i det andet leveår i SP IPTi-gruppen sammenlignet med placebogruppen, selvom den sidste kur med SP IPTi blev givet ved 9 måneders alderen (Schellenberg et al, 2005). Dette tyder på, at SP IPTi i et område med moderat malariatransmission og moderate niveauer af resistens over for SP (+/-25%) IPTi kan øge udviklingen af ​​immunitet mod malaria. I modsætning hertil viste en undersøgelse i Ghana i område med meget høj og sæsonbestemt malariatransmission og meget lav resistens over for SP (<10%) en 20% stigning i forekomsten af ​​klinisk malaria med høj parasittæthed (>5000 parasitter/ml) i SP IPTi-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Arten af ​​forholdet mellem lægemiddelresistens og den langsigtede effekt af IPTi på malaria er stadig uklar.

Parasitternes clearance-hastighed afhænger af effektiviteten af ​​antimalarialægemidlet og værtens immunitet. Værtsimmunitet afhænger af alder - immuniteten hos spædbørn er sandsynligvis lavere end immuniteten hos 1-4-årige børn. Parasitclearance rate afhænger af parasitdensitet, infektionsmangfoldighed og typen af ​​værtsrespons - disse faktorer er forskellige mellem kliniske episoder med malaria og asymptomatisk parasitæmi. Interaktionen mellem antimalarialægemiddel og værtsrespons under en klinisk episode af malaria er sandsynligvis forskellig fra interaktionen under asymptomatisk malariaparasitæmi. Selvom spædbørn med mild sygdom ikke vil blive udelukket fra IPTi-administration på rutinemæssige EPI-klinikker, vil størstedelen af ​​spædbørn være asymptomatiske, når de får IPTi. Det er derfor usandsynligt, at resultaterne af WHO's standardundersøgelser af lægemiddelfølsomhed in vivo udført i 6-59 måneder gamle symptomatiske børn vil være anvendelige på 2-10 måneder gamle, for det meste asymptomatiske spædbørn, der får IPTi. Der er dog ingen empiriske beviser, der understøtter eller afkræfter denne påstand.

For at forstå sammenhængen mellem niveau af lægemiddelresistens og langsigtede virkninger af IPTi, skal det nøjagtige niveau af lægemiddelresistens hos IPTi-målspædbørn etableres og relateres til IPTi-effektivitet. Derfor skal der udføres en modificeret WHO in vivo lægemiddelresistensundersøgelse i 2-10 måneder gamle asymptomatiske spædbørn som en del af Kilimanjaro IPTi undersøgelsen og en sammenligning foretages med effektiviteten af ​​SP estimeret ud fra en standard WHO 6-59 måneders WHO in vivo effekt undersøgelse.

Mål

Vi foreslår derfor 2 undersøgelser, der har følgende mål:

1. Opregn lægemiddeleffektiviteten af ​​SP og CD i undersøgelsesområdet ved hjælp af WHO's standardmetode for in vivo lægemiddeleffektivitet hos symptomatiske børn i alderen 6-59 måneder,
2. Opregn effektiviteten af ​​SP hos asymptomatiske 2-10 måneder gamle ved hjælp af en modificeret WHO in vivo lægemiddeleffektivitetsmetodologi, målpopulationen for IPTi og
3. Bestem forskellen i virkning ved brug af SP til de forskellige indikationer, dvs. mellem brugen til symptomatiske og asymptomatiske børn.

Metoder

Undersøgelse 1 er en standard in vivo-undersøgelse af WHO-lægemiddeleffektivitet, der ser på parasitpositive symptomatiske børn i alderen 6 til 59 måneder behandlet med SP eller CD. De vil blive fulgt op efter 1,2 3, 7,14,21 og 28 dage. Ved hvert besøg vil der blive indsamlet et blodglas og filterpapir. Endpoints er dag 28 gendannelseshastigheder.

Studie 2 er et modificeret in vivo studie af lægemiddeleffektivitet i aldersgruppen, der er direkte påvirket af IPTi, nemlig 2-10 måneders alderen. Asymptomatiske børn vil kun blive fulgt op på dag 1, 2, 3, 7, 14, 21 og 28. Endpoint er dag 28 gendannelseshastighed. Blodglas og filterpapir vil kun blive taget på dag 7, 14 og 28, medmindre barnet har feber eller har rapporteret feber inden for de sidste 48 timer.

Prøvestørrelse og studieemner

Tabel 1 Undersøgelsesarm Forventet (antaget) rate af tilstrækkelig parasitologisk respons inden for dag 28 (APR) Acceptabel 95 % konfidensgrænse (præcision) Prøvestørrelse nødvendig baseret på forventet ÅOP og acceptabel præcision Samlet prøvestørrelse (korrigeret for antaget 10 % tab til følge- op og 10 % manglende overholdelse) 6-59 måneders symptomatiske børn SP 60 % +/-6 % 292* 330 CD 805 +/-7,5 % 131 145

2-10 måneders asymptomatiske børn SP 75% +/-7,5% 146* 161

*SP-studietal beregnes til at detektere en 15 % forskel i APR på dag 28 mellem symptomatiske 6-59 måneder gamle børn og asymptomatiske 2-10 måneder gamle børn med 80 % power på 5 % signifikansniveau ved brug af et forhold på 2 symptomatiske tilfælde til 1 asymptomatisk tilfælde.

Børn, der går i en enkelt sundhedsambulatorium (Hale-ambulatoriet, Korogwe-distriktet, Tanga-regionen, Tanzania) i alderen mellem 6-59 måneder med feber eller tidligere feber inden for de foregående 48 timer, vil blive bedt om at deltage. Hvis de opfylder adgangskriterierne (se vedlagte protokol) og samtykke, vil de blive optaget i WHO's standard in vivo-effektivitetsundersøgelse. Asymptomatiske børn i alderen mellem 2 og 10 måneder, der går på MCH-klinikken for immuniseringer og vejning, vil blive inviteret til at deltage i 2-10 måneders effektivitetsundersøgelsen, og de, der er kvalificerede til undersøgelsen og samtykke, vil blive tilmeldt undersøgelsen.

Studiested

Projektet vil finde sted i Hale Dispensary, en statslig dispensary, der tilbyder primær pleje og MCH-tjenester til en befolkning på mere end 8.000, med et gennemsnit på 30 nyfødte om måneden. Hale er beliggende i Korogwe-distriktet, Tanga-regionen, det nordøstlige Tanzania og er lavland med høj malariatransmission. Det er mindre end 10 km fra IPTi-undersøgelsesstedet.

Etiske overvejelser

Det forventes, at førstelinje-politik mod malaria vil ændres i november 2006 fra SP til lumefantrin/arthemeter. Efter denne dato vil det ikke være etisk at fortsætte undersøgelsen på 6-59 måneder med symptomatiske børn. Men for de asymptomatiske børn vil det være etisk at fortsætte, da SP-brug fortsætter hos asymptomatiske kvinder for IPTp, og hvis det vedtages som en strategi for Tanzania, vil SP blive brugt til IPTi. Derfor planlægger vi at udføre SP-effektiviteten i 6-59 måneders undersøgelse i symptomatiske børn så hurtigt som muligt, og hvis den nationale politik ændres inden afslutningen af ​​undersøgelsen, bliver vi nødt til at stoppe den. Den 2-10 måneder gamle asymptomatiske undersøgelse vil køre sideløbende indtil afslutning.

I undersøgelsen vil den anden linje medicin være lumefantrin/arthemeter til alle børn, hvis behandlingen mislykkes.

Den kliniske sikkerhed for forsøgspersoner er altafgørende. Vi vil opfordre mødre til at bringe deres børn til gennemsyn i opfølgningsperioden, når barnet er sygt. Vi har budgetteret med en befordringsgodtgørelse til mødrene for at hjælpe dem med at klare rejsen, når det er nødvendigt. Vi vil til enhver tid sikre 24 timers adgang til et medlem af studieteamet. Denne person vil være i stand til at tilkalde medicinsk personale, der dækker alle kliniske forsøgsaktiviteter på Korogwe District Hospital for at få råd og eventuel akut overførsel til hospitalet og vurdering. Et udrykningskøretøj er på standby 24 timer i døgnet.