IPT ed efficacia di sulfadossina/pirimetamina e clorproguanile/dapsone in bambini di età compresa tra 6 e 59 mesi affetti da malaria.

Introduzione e razionale

Questo fa parte di uno studio multicentrico che esamina la resistenza antimalarica all'interno di una serie di studi sul trattamento preventivo intermittente della malaria nei neonati (IPTi). IPTi è un intervento promettente per ridurre la malaria nei bambini nei paesi endemici della malaria. 3 dosi di farmaci antimalarici vengono somministrate nel primo anno di vita ai neonati asintomatici al momento della 2° e 3° vaccinazione contro Difterite, Tetano e Perto e nuovamente a 9 mesi di età al momento della vaccinazione contro il morbillo. Nell'attuale studio Kilimanjaro IPTi stiamo confrontando 3 antimalarici (meflochina MQ, sulfadossina/piremetamina SP e clorproguanil/dapsone CD) rispetto al placebo per IPTi in 2 zone di trasmissione. Due studi pubblicati che utilizzano SP per IPTi hanno mostrato un'efficacia diversa per questo intervento. Il primo studio (Schellenberg et al 2001) ha mostrato una riduzione del 62% nei casi clinici di malaria e il secondo (Chandramohan et al, 2005) ha mostrato solo una riduzione del 25% nei casi clinici di malaria. I due siti differiscono in diversi modi, il primo è stato effettuato in un'area di trasmissione da moderata a bassa con un tasso moderato di resistenza SP in Tanzania e il secondo è stato effettuato in un'area di malaria intensa ma stagionale con un basso tasso di SP Resistenza in Ghana. L'attuale studio IPTi viene condotto in un sito ad alta trasmissione con alti tassi attesi di resistenza SP. I dati da un sito a 100 km di distanza indicano che l'efficacia SP è del 55% (Mutabingwa et al, 2001). Non ci sono dati su SP o altri farmaci in studio presso i centri di studio in corso.

Inoltre ci sono prove (Comunicazione personale Chandramohan 2005) che l'esito (Adequate Parasite Response (APR)) della parassitemia asintomatica nei neonati è migliore di quello nei bambini sintomatici di 6-59 mesi quando si utilizza SP. Per questo motivo pianifichiamo un nuovo studio che esamini l'efficacia di SP nei bambini asintomatici di 2-10 mesi, il gruppo di età target per IPTi.

L'obiettivo principale di questa componente dello studio sulla resistenza ai farmaci è comprendere la relazione tra l'efficacia dei farmaci antimalarici utilizzati per l'IPTi e l'effetto a lungo termine dell'IPTi sull'incidenza della malaria clinica. Schellenberg et al (2005). osservato una riduzione del 36% dell'incidenza della malaria clinica nel secondo anno di vita nel gruppo SP IPTi rispetto al gruppo placebo anche se l'ultimo ciclo di SP IPTi è stato somministrato a 9 mesi di età (Schellenberg et al, 2005). Ciò suggerisce che SP IPTi in un'area con trasmissione moderata della malaria e livelli moderati di resistenza a SP IPTi (+/-25%) può migliorare lo sviluppo dell'immunità contro la malaria. Al contrario, uno studio in Ghana in un'area con trasmissione della malaria molto alta e stagionale e resistenza molto bassa alla SP (<10%) ha mostrato un aumento del 20% nell'incidenza della malaria clinica con alta densità di parassiti (>5000 parassiti/ml) in Gruppo SP IPTi rispetto al gruppo placebo. La natura della relazione tra la resistenza ai farmaci e l'effetto a lungo termine dell'IPTi sulla malaria rimane poco chiara.

Il tasso di eliminazione del parassita dipende dall'efficacia del farmaco antimalarico e dall'immunità dell'ospite. L'immunità dell'ospite dipende dall'età: è probabile che l'immunità nei neonati sia inferiore a quella nei bambini di 1-4 anni. Il tasso di eliminazione del parassita dipende dalla densità del parassita, dalla molteplicità dell'infezione e dal tipo di risposta dell'ospite: questi fattori differiscono tra gli episodi clinici di malaria e la parassitemia asintomatica. È probabile che l'interazione tra il farmaco antimalarico e la risposta dell'ospite durante un episodio clinico di malaria sia diversa da quella durante la parassitemia malarica asintomatica. Sebbene i bambini con malattia lieve non saranno esclusi dalla somministrazione di IPTi nelle cliniche EPI di routine, la maggior parte dei bambini sarà asintomatica quando riceveranno IPTi. Pertanto, è improbabile che i risultati degli studi standard di sensibilità ai farmaci in vivo dell'OMS condotti su bambini sintomatici di età compresa tra 6 e 59 mesi siano applicabili a bambini di età compresa tra 2 e 10 mesi per lo più asintomatici che ricevono IPTi. Tuttavia, non ci sono prove empiriche a sostegno o confutazione di questa affermazione.

Per comprendere la relazione tra il livello di resistenza ai farmaci e gli effetti a lungo termine dell'IPTi, è necessario stabilire l'esatto livello di resistenza ai farmaci nei neonati target dell'IPTi e correlarlo all'efficacia dell'IPTi. Pertanto, nell'ambito dello studio Kilimanjaro IPTi, è necessario condurre uno studio di resistenza ai farmaci in vivo modificato dell'OMS su neonati asintomatici di età compresa tra 2 e 10 mesi e un confronto effettuato con l'efficacia di SP stimata da un'efficacia in vivo standard dell'OMS di 6-59 mesi. studio.

Obiettivi

Proponiamo quindi 2 studi che hanno i seguenti obiettivi:

1. Enumerare l'efficacia del farmaco di SP e CD nell'area di studio utilizzando la metodologia standard di efficacia del farmaco in vivo dell'OMS nei bambini sintomatici di età compresa tra 6 e 59 mesi,
2. Enumerare l'efficacia di SP in bambini asintomatici di età compresa tra 2 e 10 mesi utilizzando una metodologia di efficacia del farmaco in vivo dell'OMS modificata, la popolazione target per IPTi e
3. Determinare la differenza di efficacia quando si usa SP per le diverse indicazioni, cioè tra il suo uso nei bambini sintomatici e asintomatici.

Metodi

Lo studio 1 è uno studio standard in vivo sull'efficacia del farmaco dell'OMS che esamina bambini sintomatici positivi al parassita di età compresa tra 6 e 59 mesi trattati con SP o CD. Saranno seguiti dopo 1,2 3, 7,14,21 e 28 giorni. Ad ogni visita verranno raccolti un vetrino ematico e carta da filtro. Gli endpoint sono i tassi di recrudescenza del giorno 28.

Lo studio 2 è uno studio di efficacia del farmaco in vivo modificato nel gruppo di età direttamente interessato da IPTi, vale a dire 2-10 mesi di età. I bambini asintomatici saranno seguiti solo nei giorni 1, 2, 3, 7, 14, 21 e 28. L'endpoint è il tasso di recrudescenza del giorno 28. Il vetrino ematico e la carta da filtro verranno prelevati solo il giorno 7, 14 e 28 a meno che il bambino non abbia la febbre o abbia riportato la febbre nelle ultime 48 ore.

Dimensione del campione e soggetti di studio

Tabella 1 Braccio di studio Percentuale attesa (presunta) di risposta parassitologica adeguata entro il giorno 28 (APR) Limite di confidenza (precisione) accettabile del 95% Dimensione del campione necessaria in base all'APR previsto e alla precisione accettabile Dimensione totale del campione (corretta per la presunta perdita del 10% al follow- e 10% di non aderenza) Bambini sintomatici di 6-59 mesi SP 60% +/-6% 292* 330 CD 805 +/-7,5% 131 145

Bambini asintomatici di 2-10 mesi SP 75% +/-7,5% 146* 161

*I numeri dello studio SP sono calcolati per rilevare una differenza del 15% di APR entro il giorno 28 tra bambini sintomatici di 6-59 mesi e bambini asintomatici di 2-10 mesi con una potenza dell'80% al livello di significatività del 5% utilizzando un rapporto di 2 casi sintomatici a 1 caso asintomatico.

Saranno invitati a partecipare i bambini che frequentano un singolo dispensario sanitario (dispensario di Hale, distretto di Korogwe, regione di Tanga, Tanzania) di età compresa tra 6 e 59 mesi con febbre o storia di febbre nelle 48 ore precedenti. Se soddisfano i criteri di ammissione (vedi protocollo allegato) e acconsentono, verranno arruolati nello studio di efficacia in vivo standard dell'OMS. I bambini asintomatici di età compresa tra 2 e 10 mesi che frequentano la clinica MCH per le vaccinazioni e il peso saranno invitati a prendere parte allo studio sull'efficacia di 2-10 mesi e quelli idonei allo studio e consenzienti saranno arruolati nello studio.

Sito di studio

Il progetto si svolgerà presso l'Hale Dispensary, un dispensario governativo che offre cure primarie e servizi MCH a una popolazione di oltre 8.000 persone, con una media di 30 nuove nascite al mese. Hale si trova nel distretto di Korogwe, nella regione di Tanga, nel nord-est della Tanzania ed è una pianura con un'elevata trasmissione della malaria. Dista meno di 10 km dal sito di studio IPTi.

Considerazioni etiche

Si prevede che la politica sui farmaci antimalarici di prima linea cambierà nel novembre 2006 da SP a lumefantrina/arthemeter. Dopo questa data non sarà etico continuare lo studio di 6-59 mesi nei bambini sintomatici. Tuttavia per i bambini asintomatici sarà etico continuare poiché l'uso di SP continua nelle donne asintomatiche per IPTp e se adottato come strategia per la Tanzania, SP sarà utilizzato per IPTi. Pertanto, prevediamo di eseguire quanto prima l'efficacia della SP nello studio di 6-59 mesi nei bambini sintomatici e se la politica nazionale cambia prima del completamento dello studio, dovremo interromperlo. Lo studio asintomatico di 2-10 mesi verrà eseguito contemporaneamente fino al completamento.

Nello studio il farmaco di seconda linea sarà lumefantrina/arthemeter per tutti i bambini in caso di fallimento del trattamento.

La sicurezza clinica dei soggetti è fondamentale. Incoraggeremo le madri a portare i loro figli per la revisione durante il periodo di follow-up ogni volta che il bambino è malato. Abbiamo preventivato un'indennità di trasporto per le madri per aiutarle a fare il viaggio quando necessario. Garantiremo l'accesso 24 ore su 24 a un membro del team di studio in qualsiasi momento. Questa persona sarà in grado di chiamare il personale medico che copre tutte le attività di sperimentazione clinica nell'ospedale distrettuale di Korogwe per consigli e possibile trasferimento di emergenza all'ospedale e valutazione. Un veicolo di emergenza è in standby 24 ore al giorno.