IPT und Wirksamkeit von Sulphadoxin/Pyrimethamin und Chlorproguanil/Dapson bei 6-59 Monate alten Kindern mit Malaria.

Einführung und Begründung

Dies ist Teil einer multizentrischen Studie, die sich mit Malariaresistenzen im Rahmen einer Reihe von Studien zur intermittierenden präventiven Behandlung von Malaria bei Säuglingen (IPTi) befasst. IPTi ist eine vielversprechende Intervention zur Reduzierung von Malaria bei Säuglingen in Malaria-endemischen Ländern. 3 Dosen Malariamedikamente werden asymptomatischen Säuglingen im ersten Lebensjahr zum Zeitpunkt der 2. und 3. Diphtherie-, Tetanus- und Keuchhusten-Immunisierung und erneut im Alter von 9 Monaten zum Zeitpunkt der Masern-Immunisierung verabreicht. In der aktuellen Kilimanjaro IPTi-Studie vergleichen wir 3 Antimalariamittel (Mefloquin MQ, Sulfadoxin/Pyremethamin SP und Chlorproguanil/Dapson CD) mit Placebo für IPTi in 2 Übertragungszonen. Zwei veröffentlichte Studien mit SP für IPTi haben unterschiedliche Wirksamkeiten für diese Intervention gezeigt. Die erste Studie (Schellenberg et al., 2001) zeigte eine 62 %ige Verringerung der klinischen Malariafälle und die zweite (Chandramohan et al., 2005) zeigte nur eine 25 %ige Verringerung der klinischen Malariafälle. Die beiden Standorte unterscheiden sich in mehrfacher Hinsicht, der erste wurde in einem Gebiet mit mäßiger bis geringer Übertragung mit einer mäßigen SP-Resistenzrate in Tansania durchgeführt, und der letztere wurde in einem Gebiet mit intensiver, aber saisonaler Malaria mit einer niedrigen SP-Rate durchgeführt Widerstand in Ghana. Die aktuelle IPTi-Studie wird an einem Ort mit hoher Übertragung und erwarteten hohen SP-Resistenzraten durchgeführt. Daten von einem 100 km entfernten Standort weisen auf eine SP-Wirksamkeit von 55 % hin (Mutabingwa et al., 2001). An den laufenden Studienzentren liegen keine Daten zu SP oder anderen Studienmedikamenten vor.

Darüber hinaus gibt es Hinweise (persönliche Mitteilung Chandramohan 2005), dass das Ergebnis (adäquate Reaktion auf Parasiten (APR)) bei asymptomatischer Parasitämie bei Säuglingen besser ist als bei symptomatischen 6-59 Monate alten Kindern, wenn SP verwendet wird. Aus diesem Grund planen wir eine neue Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von SP bei asymptomatischen 2-10 Monate alten Säuglingen, der Alterszielgruppe für IPTi.

Das Hauptziel dieser Komponente der Arzneimittelresistenzstudie besteht darin, die Beziehung zwischen der Wirksamkeit von Malariamedikamenten, die für IPTi verwendet werden, und der Langzeitwirkung von IPTi auf das Auftreten von klinischer Malaria zu verstehen. Schellenberget al. (2005). beobachteten im zweiten Lebensjahr in der SP-IPTi-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine 36-prozentige Verringerung der klinischen Malaria-Inzidenz, obwohl die letzte Behandlung mit SP-IPTi im Alter von 9 Monaten erfolgte (Schellenberg et al., 2005). Dies deutet darauf hin, dass SP IPTi in einem Gebiet mit mäßiger Malariaübertragung und mäßigem Resistenzniveau gegenüber SP (+/-25 %) IPTi die Entwicklung einer Immunität gegen Malaria verbessern kann. Im Gegensatz dazu zeigte eine Studie in Ghana in einem Gebiet mit sehr hoher und saisonaler Malariaübertragung und sehr geringer Resistenz gegen SP (< 10 %) einen 20 %igen Anstieg der Inzidenz von klinischer Malaria mit hoher Parasitendichte (> 5000 Parasiten/ml). SP IPTi-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Die Art der Beziehung zwischen Arzneimittelresistenz und der Langzeitwirkung von IPTi auf Malaria bleibt unklar.

Die Clearance-Rate des Parasiten hängt von der Wirksamkeit des Malariamedikaments und der Immunität des Wirts ab. Die Immunität des Wirts hängt vom Alter ab – die Immunität bei Säuglingen ist wahrscheinlich geringer als die Immunität bei 1- bis 4-jährigen Kindern. Die Clearance-Rate der Parasiten hängt von der Parasitendichte, der Infektionsvielfalt und der Art der Wirtsreaktion ab – diese Faktoren unterscheiden sich zwischen klinischen Episoden von Malaria und asymptomatischer Parasitämie. Die Wechselwirkung zwischen Malariamedikament und Wirtsantwort während einer klinischen Episode von Malaria ist wahrscheinlich anders als während einer asymptomatischen Malaria-Parasitämie. Obwohl Säuglinge mit leichter Erkrankung in routinemäßigen EPI-Kliniken nicht von der IPTi-Verabreichung ausgeschlossen werden, bleibt die Mehrheit der Säuglinge asymptomatisch, wenn sie IPTi erhalten. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Ergebnisse der Standard-WHO-In-vivo-Arzneimittelempfindlichkeitsstudien, die bei 6-59 Monate alten symptomatischen Kindern durchgeführt wurden, auf 2-10 Monate alte, meist asymptomatische Säuglinge anwendbar sind, die IPTi erhalten. Es gibt jedoch keine empirischen Beweise, die diese Behauptung stützen oder widerlegen.

Um die Beziehung zwischen dem Grad der Arzneimittelresistenz und den Langzeitwirkungen von IPTi zu verstehen, muss der genaue Grad der Arzneimittelresistenz bei den IPTi-Zielkindern ermittelt und mit der IPTi-Wirksamkeit in Beziehung gesetzt werden. Daher muss eine modifizierte WHO-In-vivo-Arzneimittelresistenzstudie bei 2-10 Monate alten asymptomatischen Säuglingen als Teil der Kilimanjaro-IPTi-Studie durchgeführt und ein Vergleich mit der Wirksamkeit von SP angestellt werden, die aus einer WHO-Standard-WHO-In-vivo-Wirksamkeit von 6-59 Monaten geschätzt wird lernen.

Ziele

Wir schlagen daher 2 Studien vor, die folgende Ziele haben:

1. Zählen Sie die Arzneimittelwirksamkeit von SP und CD im Untersuchungsgebiet unter Verwendung der Standardmethode der WHO zur In-vivo-Wirksamkeit von Arzneimitteln bei symptomatischen Kindern im Alter von 6 bis 59 Monaten auf.
2. Nennen Sie die Wirksamkeit von SP bei asymptomatischen Kindern im Alter von 2 bis 10 Monaten unter Verwendung einer modifizierten WHO-In-vivo-Methodik zur Wirksamkeit von Arzneimitteln, der Zielpopulation für IPTi und
3. Bestimmen Sie den Unterschied der Wirksamkeit bei der Anwendung von SP für die verschiedenen Indikationen, dh zwischen der Anwendung bei symptomatischen und asymptomatischen Kindern.

Methoden

Studie 1 ist eine standardmäßige In-vivo-Wirksamkeitsstudie der WHO, die sich mit Parasiten-positiven symptomatischen Kindern im Alter zwischen 6 und 59 Monaten befasst, die mit SP oder CD behandelt wurden. Sie werden nach 1, 2, 3, 7, 14, 21 und 28 Tagen nachuntersucht. Bei jedem Besuch werden ein Blutplättchen und Filterpapier eingesammelt. Endpunkte sind Rekrudeszenzraten am Tag 28.

Studie 2 ist eine modifizierte In-vivo-Wirksamkeitsstudie in der Altersgruppe, die direkt von IPTi betroffen ist, nämlich im Alter von 2 bis 10 Monaten. Asymptomatische Kinder werden nur an den Tagen 1, 2, 3, 7, 14, 21 und 28 nachuntersucht. Endpunkt ist die Rekrudeszenzrate am Tag 28. Blutplättchen und Filterpapier werden nur am 7., 14. und 28. Tag entnommen, es sei denn, das Kind hat Fieber oder hat in den letzten 48 Stunden Fieber gemeldet.

Stichprobengröße und Studienfächer

Tabelle 1 Studienarm Erwartete (angenommene) Rate eines angemessenen parasitologischen Ansprechens bis Tag 28 (APR) Akzeptable 95 % Konfidenzgrenze (Präzision) Benötigte Probengröße basierend auf erwartetem APR und akzeptabler Präzision symptomatische Kinder im Alter von 6 bis 59 Monaten SP 60 % +/- 6 % 292* 330 CD 805 +/- 7,5 % 131 145

2-10 Monate asymptomatische Kinder SP 75 % +/-7,5 % 146* 161

*Die Anzahl der SP-Studien wird berechnet, um einen Unterschied von 15 % des APR bis Tag 28 zwischen symptomatischen 6-59 Monate alten Kindern und asymptomatischen 2-10 Monate alten Kindern mit 80 % Power auf dem 5 % Signifikanzniveau unter Verwendung eines Verhältnisses von 2 symptomatischen Fällen zu erkennen bis 1 asymptomatischer Fall.

Kinder im Alter zwischen 6 und 59 Monaten, die eine einzelne Gesundheitsapotheke (Hale-Apotheke, Korogwe-Distrikt, Tanga-Region, Tansania) mit Fieber oder Fieber in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 48 Stunden besuchen, werden zur Teilnahme aufgefordert. Wenn sie die Aufnahmekriterien (siehe beigefügtes Protokoll) erfüllen und zustimmen, werden sie in die standardmäßige In-vivo-Wirksamkeitsstudie der WHO aufgenommen. Asymptomatische Kinder im Alter zwischen 2 und 10 Monaten, die die MCH-Klinik für Impfungen und Wiegen besuchen, werden zur Teilnahme an der 2- bis 10-monatigen Wirksamkeitsstudie eingeladen, und diejenigen, die für die Studie in Frage kommen und zustimmen, werden in die Studie aufgenommen.

Studienort

Das Projekt wird in Hale Dispensary stattfinden, einer staatlichen Apotheke, die Grundversorgung und MCH-Dienste für eine Bevölkerung von mehr als 8.000 Personen mit durchschnittlich 30 Neugeburten pro Monat anbietet. Hale liegt im Distrikt Korogwe in der Region Tanga im Nordosten Tansanias und ist ein Tiefland mit hoher Malariaübertragung. Es ist weniger als 10 km vom IPTi-Studienstandort entfernt.

Ethische Überlegungen

Es wird erwartet, dass die Erstlinien-Medikamentenpolitik gegen Malaria im November 2006 von SP auf Lumefantrin/Arthemeter umgestellt wird. Nach diesem Datum ist es ethisch nicht vertretbar, die 6- bis 59-monatige Studie an symptomatischen Kindern fortzusetzen. Für die asymptomatischen Kinder ist es jedoch ethisch vertretbar, die Anwendung von SP bei asymptomatischen Frauen für IPTp fortzusetzen, und wenn sie als Strategie für Tansania angenommen wird, wird SP für IPTi verwendet. Daher planen wir, die SP-Studie zur Wirksamkeit in 6-59 Monaten bei symptomatischen Kindern so schnell wie möglich durchzuführen, und wenn sich die nationale Politik vor Abschluss der Studie ändert, müssen wir sie stoppen. Die 2-10 Monate alte asymptomatische Studie wird parallel bis zum Abschluss durchgeführt.

In der Studie wird das Medikament der zweiten Wahl Lumefantrin/Arthemeter für alle Kinder sein, falls die Behandlung versagt.

Die klinische Sicherheit der Probanden ist von größter Bedeutung. Wir werden Mütter ermutigen, ihre Kinder während der Nachsorgezeit zur Untersuchung zu bringen, wenn das Kind jemals krank ist. Wir haben eine Fahrtkostenpauschale für die Mütter budgetiert, um ihnen bei Bedarf die Fahrt zu erleichtern. Wir stellen sicher, dass ein Mitglied des Studienteams jederzeit rund um die Uhr Zugang hat. Diese Person kann das medizinische Personal, das alle klinischen Studienaktivitäten im Korogwe District Hospital abdeckt, zur Beratung und möglichen Notfallverlegung in das Krankenhaus und zur Beurteilung hinzuziehen. Ein Einsatzfahrzeug ist 24 Stunden am Tag in Bereitschaft.