IPT ja sulfadoksiinin/pyrimetamiinin ja klooriproguaniilin/dapsonin tehokkuus 6–59 kuukauden ikäisillä malariaa sairastavilla lapsilla.

Johdanto ja Rational

Tämä on osa monikeskustutkimusta, jossa tarkastellaan malariaresistenssiä sarjassa malarian intermittent Preventive Treatment of Malaria infants (IPTi) -tutkimuksia. IPTi on lupaava toimenpide malarian vähentämiseksi pikkulapsilla malarian endeemisissä maissa. Kolme annosta malarialääkkeitä annetaan ensimmäisenä elinvuotena oireettomille vauvoille toisen ja kolmannen kurkkumätä-, jäykkäkouristus- ja pertusus-rokotteen yhteydessä ja uudelleen 9 kuukauden iässä tuhkarokko-rokotteen yhteydessä. Nykyisessä Kilimanjaro IPTi -tutkimuksessa vertaamme kolmea malarialääkettä (Mefloquine MQ, sulfadoksiini/pyremetamiini SP ja klooriproguaniili/dapsoni CD) lumelääkkeeseen IPTi:n osalta kahdella leviämisalueella. Kaksi julkaistua tutkimusta, joissa käytettiin SP:tä IPTi:lle, ovat osoittaneet erilaisen tehokkuuden tälle interventiolle. Ensimmäinen tutkimus (Schellenberg et al 2001) osoitti kliinisten malariatapausten vähentymistä 62 % ja toisessa (Chandramohan et al, 2005) kliinisissä malariatapauksissa vain 25 %. Nämä kaksi paikkaa eroavat toisistaan ​​monella tapaa, ensimmäinen suoritettiin alueella, jossa tartunta on kohtalaisesta vähäiseen ja jolla on kohtalainen SP-resistenssi Tansaniassa, ja jälkimmäinen suoritettiin alueella, jossa on voimakasta, mutta kausiluonteista malariaa, jolla on alhainen SP-taso. vastarintaa Ghanassa. Nykyinen IPTi-tutkimus suoritetaan paikassa, jossa on korkea siirtokyky, jossa odotetaan olevan korkea SP-resistanssi. 100 km:n päässä sijaitsevasta paikasta saadut tiedot osoittavat, että SP-tehokkuus on 55 % (Mutabingwa et al, 2001). Käynnissä olevilla tutkimuskohteilla ei ole tietoa SP:stä tai muista tutkimuslääkkeistä.

Lisäksi on näyttöä (Personal communication Chandramohan 2005), että oireettoman parasitemian tulos (Adequate Parasite Response (APR)) imeväisille on parempi kuin oireellisilla 6–59 kuukauden ikäisillä lapsilla käytettäessä SP:tä. Tästä syystä suunnittelemme uuden tutkimuksen, jossa tarkastellaan SP:n tehokkuutta oireettomilla 2-10 kuukauden ikäisillä imeväisillä, IPTi:n kohde-ikäryhmällä.

Tämän lääkeresistenssitutkimuksen osa-alueen päätavoitteena on ymmärtää IPTi:ssä käytettävien malarialääkkeiden tehokkuuden ja IPTi:n pitkäaikaisen vaikutuksen kliinisen malarian esiintyvyyteen välinen suhde. Schellenberg et al (2005). havaitsi kliinisen malarian ilmaantuvuuden pienenemisen 36 % toisena elinvuotena SP IPTi -ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna, vaikka viimeinen SP IPTi -kurssi annettiin 9 kuukauden iässä (Schellenberg et al, 2005). Tämä viittaa siihen, että SP IPTi alueella, jolla on kohtalainen malarian leviäminen ja kohtalainen vastustuskyky SP:lle (+/-25 %) IPTi, voi edistää immuniteetin kehittymistä malariaa vastaan. Sitä vastoin Ghanassa tehty tutkimus alueella, jossa malaria tarttuu erittäin paljon ja kausiluonteisesti ja jossa vastustuskyky SP:lle on erittäin alhainen (<10 %), osoitti kliinisen malarian, jossa on suuri loistiheys (> 5000 loista/ml) ilmaantuvuus lisääntynyt 20 %. SP IPTi -ryhmä verrattuna plaseboryhmään. Lääkeresistenssin ja IPTi:n pitkäaikaisen malariavaikutuksen välisen suhteen luonne on edelleen epäselvä.

Loisten poistumisnopeus riippuu malarialääkkeen tehokkuudesta ja isännän immuniteetista. Isännän immuniteetti riippuu iästä – imeväisten immuniteetti on todennäköisesti alhaisempi kuin 1–4-vuotiaiden lasten immuniteetti. Loisten poistumisnopeus riippuu loisten tiheydestä, infektioiden moninaisuudesta ja isännän vasteen tyypistä – nämä tekijät eroavat kliinisistä malarian episodeista ja oireettomista loistamioista. Malarialääkkeen ja isännän vasteen välinen vuorovaikutus malarian kliinisen episodin aikana on todennäköisesti erilainen kuin oireettoman malariaparasitemian aikana. Vaikka pikkulapsia, joilla on lievä sairaus, ei suljeta pois IPTi:n antamisesta rutiininomaisissa EPI-klinikoissa, suurin osa lapsista on oireettomia, kun he saavat IPTi:tä. Näin ollen 6–59 kuukauden ikäisillä oireettomilla lapsilla tehtyjen standardien WHO:n in vivo lääkeherkkyystutkimusten tulokset eivät todennäköisesti sovellu 2–10 kuukauden ikäisille, enimmäkseen oireettomille vauvoille, jotka saavat IPTi:tä. Ei kuitenkaan ole empiiristä näyttöä tämän väitteen tueksi tai kumoamiseksi.

Lääkeresistenssin tason ja IPTi:n pitkäaikaisvaikutusten välisen suhteen ymmärtämiseksi IPTi-kohdelasten lääkeresistenssin tarkka taso on määritettävä ja yhdistettävä IPTi:n tehokkuuteen. Siksi muunneltu WHO:n in vivo -lääkeresistenssitutkimus 2–10 kuukauden ikäisillä oireettomilla vauvoilla on suoritettava osana Kilimanjaron IPTi-tutkimusta ja vertailu SP:n tehoon, joka on arvioitu WHO:n standardin 6-59 kuukauden WHO:n in vivo -tehokkuudesta. opiskella.

Tavoitteet

Siksi ehdotamme kahta tutkimusta, joilla on seuraavat tavoitteet:

1. Luettelo SP:n ja CD:n lääketehot tutkimusalueella käyttäen WHO:n standardia in vivo -lääkkeiden tehokkuusmetodologiaa oireettomilla 6-59 kuukauden ikäisillä lapsilla,
2. Laske SP:n teho oireettomilla 2–10 kuukauden ikäisillä käyttämällä modifioitua WHO:n in vivo -lääkkeiden tehokkuusmetodologiaa, IPTi:n kohdepopulaatiota ja
3. Selvitä tehon ero käytettäessä SP:tä eri käyttöaiheisiin, eli sen käytön välillä oireettomilla ja oireettomilla lapsilla.

menetelmät

Tutkimus 1 on standardi in vivo WHO:n lääkkeiden tehokkuustutkimus, jossa tarkastellaan 6–59 kuukauden ikäisiä loispositiivisia oireellisia lapsia, joita hoidettiin SP:llä tai CD:llä. Niitä seurataan 1, 2, 3, 7, 14, 21 ja 28 päivän kuluttua. Jokaisella käynnillä kerätään verilasi ja suodatinpaperi. Päätepisteet ovat päivän 28 uusiutumisnopeudet.

Tutkimus 2 on muunneltu in vivo lääkkeiden tehokkuustutkimus ikäryhmässä, johon IPTi vaikuttaa suoraan, eli 2-10 kuukauden iässä. Oireettomia lapsia seurataan vain päivinä 1, 2, 3, 7, 14, 21 ja 28. Päätepiste on päivän 28 uusiutumisnopeus. Verilasi ja suodatinpaperi otetaan vain päivinä 7, 14 ja 28, ellei lapsella ole kuumetta tai hän on ilmoittanut kuumeesta viimeisen 48 tunnin aikana.

Otoskoko ja opiskeluaineet

Taulukko 1 Tutkimusryhmä Odotettu (oletettu) riittävän parasitologisen vasteen määrä päivään 28 mennessä (APR) Hyväksyttävä 95 %:n luotettavuusraja (tarkkuus) Otoskoko, joka tarvitaan odotetun vuosikorjauksen ja hyväksyttävän tarkkuuden perusteella Kokonaisnäytteen koko (korjattu oletettuun 10 %:n seurannan menetykseen) ylös ja 10 % hoitoon sitoutumattomuus) 6-59 kuukauden oireiset lapset SP 60 % +/-6 % 292* 330 CD 805 +/-7,5 % 131 145

2-10 kk oireettomat lapset SP 75 % +/-7,5 % 146* 161

*SP-tutkimusluvut on laskettu havaitsemaan 15 %:n APR-ero päivään 28 mennessä oireettomien 6–59 kuukauden ikäisten lasten ja oireettomien 2–10 kuukauden ikäisten lasten välillä, joiden teho on 80 % 5 %:n merkitsevyystasolla käyttäen kahden oireisen tapauksen suhdetta. 1 oireettomaan tapaukseen.

Lapset, jotka käyvät yhdessä terveyskeskuksessa (Halen lääkäri, Korogwen piiri, Tangan alue, Tansania), ovat iältään 6–59 kuukauden ikäisiä ja joilla on kuumetta tai kuumetta edellisten 48 tunnin aikana. Jos he täyttävät osallistumiskriteerit (katso liitteenä oleva protokolla) ja suostumuksensa, heidät otetaan mukaan WHO:n standardiin in vivo -tehokkuustutkimukseen. Oireettomat 2–10 kuukauden ikäiset lapset, jotka käyvät MCH-klinikalla rokotuksia ja punnitusta varten, kutsutaan osallistumaan 2–10 kuukauden tehotutkimukseen, ja tutkimukseen kelpaavat ja suostumuksensa saaneet otetaan mukaan tutkimukseen.

Opintosivusto

Hanke toteutetaan Hale Dispansaryssa, valtion ambulanssissa, joka tarjoaa perusterveydenhuolto- ja MCH-palveluita yli 8 000 asukkaalle ja keskimäärin 30 uutta syntymää kuukaudessa. Hale sijaitsee Korogwen alueella Tangan alueella Tansaniassa Koillis-Tansaniassa ja on alamaa, jossa on paljon malariatartuntaa. Se on alle 10 km:n päässä IPTi-tutkimuspaikasta.

Eettiset näkökohdat

Ensisijaisten malarialääkkeiden politiikan odotetaan muuttuvan marraskuussa 2006 SP:stä lumefantriiniksi/arthemeteriksi. Tämän päivämäärän jälkeen ei ole eettistä jatkaa 6–59 kuukauden ikäisten lasten tutkimuksia, joilla on oireita. Oireettomien lasten kohdalla on kuitenkin eettistä jatkaa, koska SP:n käyttö jatkuu oireettomilla naisilla IPTp:n vuoksi, ja jos se hyväksytään Tansanian strategiaksi, SP:tä käytetään IPTi:ssä. Siksi aiomme toteuttaa SP-tehokkuuden 6-59 kuukauden tutkimuksessa oireettomilla lapsilla mahdollisimman pian ja jos kansallinen politiikka muuttuu ennen tutkimuksen päättymistä, meidän on keskeytettävä se. 2-10 kuukautta vanha oireeton tutkimus jatkuu samanaikaisesti loppuun asti.

Tutkimuksessa toisen linjan lääke on lumefantriini/arthemetri kaikille lapsille, jos hoito epäonnistuu.

Tutkittavien kliininen turvallisuus on ensiarvoisen tärkeää. Kannustamme äitejä tuomaan lapsensa tarkastettavaksi seuranta-aikana aina, kun lapsi on sairas. Olemme budjetoineet äideille kuljetuskorvauksen, joka auttaa tarvittaessa matkaa. Varmistamme 24 tunnin pääsyn tutkimusryhmän jäsenelle koko ajan. Tämä henkilö voi ottaa yhteyttä hoitohenkilökuntaan, joka kattaa kaikki Korogwen aluesairaalan kliiniset kokeet ja pyytää neuvoja ja mahdollista hätäsiirtoa sairaalaan ja arviointia. Pelastusajoneuvo on valmiustilassa 24 tuntia vuorokaudessa.