磺胺多辛/乙胺嘧啶和氯丙胍/氨苯砜对 6-59 个月大的疟疾儿童的 IPT 和疗效。

引言与理性

这是在婴儿疟疾间歇性预防治疗 (IPTi) 系列研究中调查抗疟药耐药性的多中心试验的一部分。 IPTi 是一种很有前途的干预措施，可以减少疟疾流行国家婴儿的疟疾。 在第 2 次和第 3 次白喉、破伤风和百日咳免疫接种时以及 9 个月大的麻疹免疫接种时，在出生后第一年向无症状婴儿接种 3 剂抗疟药。 在当前的乞力马扎罗 IPTi 研究中，我们正在比较 3 种抗疟药（甲氟喹 MQ、磺胺多辛/乙胺嘧啶 SP 和氯丙胍/氨苯砜 CD）与安慰剂在 2 个传播区中对 IPTi 的影响。 两项已发表的使用 SP 进行 IPTi 的研究显示了这种干预的不同功效。 第一项研究（Schellenberg 等人，2001 年）显示疟疾临床病例减少了 62%，而第二项研究（Chandramohan 等人，2005 年）显示疟疾临床病例仅减少了 25%。 这两个地点在几个方面有所不同，第一个地点是在坦桑尼亚中等至低度传播且 SP 耐药率中等的地区进行的，而后者是在强烈但季节性疟疾和低 SP 率的地区进行的加纳的抵抗。 目前的 IPTi 研究是在一个高传播率且预期 SP 耐药率高的地点进行的。 来自 100 公里以外站点的数据表明 SP 效率为 55%（Mutabingwa 等人，2001 年）。 正在进行的研究地点没有关于 SP 或其他研究药物的数据。

此外，有证据（Personal communication Chandramohan 2005）表明，使用 SP 时，婴儿无症状寄生虫血症的结果（充分寄生虫反应 (APR)）优于有症状的 6-59 个月大儿童。 出于这个原因，我们计划进行一项新的研究，检查 SP 在 2-10 个月大的无症状婴儿（IPTi 的目标年龄组）中的疗效。

耐药性研究的这一部分的主要目的是了解用于 IPTi 的抗疟药的疗效与 IPTi 对临床疟疾发病率的长期影响之间的关系。 Schellenberg 等人 (2005)。 观察到与安慰剂组相比，SP IPTi 组在第二年的临床疟疾发病率降低了 36%，即使最后一个疗程的 SP IPTi 是在 9 个月大时给予的（Schellenberg 等人，2005 年）。 这表明在疟疾传播适度且对 SP IPTi 具有中等抗性 (+/-25%) IPTi 的地区，SP IPTi 可能会增强抗疟疾免疫力的发展。 相比之下，在加纳进行的一项研究表明，在疟疾传播非常高和季节性且对 SP 的抵抗力非常低（<10%）的地区，寄生虫密度高（>5000 寄生虫/毫升）的临床疟疾发病率增加了 20% SP IPTi 组与安慰剂组相比。 耐药性和 IPTi 对疟疾的长期影响之间关系的性质仍不清楚。

寄生虫清除率取决于抗疟药的疗效和宿主免疫力。 宿主免疫力取决于年龄——婴儿的免疫力可能低于 1-4 岁儿童的免疫力。 寄生虫清除率取决于寄生虫密度、感染复数和宿主反应类型——这些因素在疟疾临床发作和无症状寄生虫血症之间有所不同。 疟疾临床发作期间抗疟药与宿主反应之间的相互作用可能与无症状疟疾寄生虫血症期间的相互作用不同。 虽然轻度疾病的婴儿不会被排除在常规 EPI 诊所的 IPTi 给药之外，但大多数婴儿在接受 IPTi 时不会出现症状。 因此，在 6-59 个月大的有症状儿童中进行的标准 WHO 体内药物敏感性研究的结果不太可能适用于接受 IPTi 的 2-10 个月大的大多数无症状婴儿。 然而，没有经验证据支持或反驳这一说法。

为了了解耐药水平与 IPTi 长期效果之间的关系，需要确定 IPTi 目标婴儿的确切耐药水平并将其与 IPTi 疗效相关联。 因此，作为 Kilimanjaro IPTi 研究的一部分，需要对 2-10 个月大的无症状婴儿进行修改后的 WHO 体内耐药性研究，并与根据标准 WHO 6-59 个月 WHO 体内药效估计的 SP 药效进行比较学习。

目标

因此，我们提出 2 项具有以下目标的研究：

1. 在 6-59 个月的有症状儿童中使用标准的 WHO 体内药效方法，列举研究区域中 SP 和 CD 的药效，
2. 使用修改后的 WHO 体内药效方法、IPTi 的目标人群和
3. 确定将 SP 用于不同适应症时的功效差异，即在有症状和无症状儿童中的使用。

方法

研究 1 是一项标准的体内 WHO 药物疗效研究，研究对象是接受 SP 或 CD 治疗的 6 至 59 个月大的寄生虫阳性症状儿童。 他们将在 1、2、3、7、14、21 和 28 天后进行随访。 每次访问时将收集血玻片和滤纸。 终点是第 28 天的复发率。

研究 2 是在直接受 IPTi 影响的年龄组（即 2-10 个月大）中进行的改良体内药效研究。 仅在第 1、2、3、7、14、21 和 28 天对无症状儿童进行随访。 终点是第 28 天的复发率。 血玻片和滤纸只会在第 7、14 和 28 天采集，除非孩子发烧或在过去 48 小时内报告发烧。

样本量和研究对象

表 1 研究组 到第 28 天（APR）的预期（假设）充分寄生虫反应率 可接受的 95% 置信限度（精确度） 基于预期 APR 和可接受的精确度所需的样本量 总样本量（针对假设的 10% 损失进行校正，以遵循- 10% 不依从） 6-59 个月有症状儿童 SP 60% +/-6% 292* 330 CD 805 +/-7.5% 131 145

2-10 个月无症状儿童 SP 75% +/-7.5% 146* 161

*计算 SP 研究数字以检测有症状的 6-59 个月大儿童和无症状的 2-10 个月大儿童之间 15% 的 APR 差异，在 5% 的显着性水平上使用 2 个有症状病例的比率具有 80% 的功效至 1 例无症状病例。

将要求年龄在 6-59 个月之间且在前 48 小时内发烧或有发烧史的在单一保健药房（黑尔药房，Korogwe 区，坦桑尼亚坦桑尼亚）就诊的儿童参加。 如果他们符合进入标准（见所附协议）并同意，他们将被纳入标准的 WHO 体内药效研究。 2-10 月龄到 MCH 诊所进行免疫接种和称重的无症状儿童将被邀请参加 2-10 个月的疗效研究，符合研究条件并同意的儿童将被纳入研究。

学习网站

该项目将在 Hale Dispensary 进行，这是一家政府药房，为 8,000 多人提供初级保健和 MCH 服务，平均每月有 30 名新生儿。 黑尔位于坦桑尼亚东北部坦噶地区的科罗圭区，是疟疾高发的低地。 它距离 IPTi 研究地点不到 10 公里。

道德考量

预计一线抗疟药物政策将于 2006 年 11 月从 SP 变为 lumefantrine/arthemeter。 在此日期之后，继续对有症状的儿童进行 6-59 个月的研究将不合乎道德。 然而，对于无症状的儿童，继续使用 SP 在无症状妇女中进行 IPTp 是合乎道德的，如果坦桑尼亚采用 SP 策略，SP 将用于 IPTi。 因此我们计划尽快在有症状的儿童中开展6-59个月的SP疗效研究，如果在研究完成前国家政策发生变化，我们将不得不停止。 2-10 个月大的无症状研究将同时进行直至完成。

在这项研究中，如果治疗失败，所有儿童的二线药物将是苯泛群/动脉计。

受试者的临床安全性至关重要。 一旦孩子生病，我们会鼓励妈妈们在随访期间带孩子去复查。 我们为母亲们制定了交通津贴预算，以帮助她们在必要时完成旅程。 我们将确保始终 24 小时访问研究团队的一名成员。 此人将能够拜访负责 Korogwe 地区医院所有临床试验活动的医务人员，以寻求建议并可能紧急转移到医院并进行评估。 应急车辆24小时待命。