말라리아에 걸린 6-59개월 소아에서 Sulphadoxine/Pyrimethamine과 Chlorproguanil/Dapsone의 IPT 및 효능.

소개 및 합리적

이것은 일련의 영아 말라리아 간헐적 예방 치료(IPTi) 연구 내에서 항말라리아제 내성을 조사하는 다기관 시험의 일부입니다. IPTi는 말라리아 풍토병 국가에서 유아의 말라리아를 줄이기 위한 유망한 개입입니다. 항말라리아제는 생후 1년 동안 무증상 영아에게 2차 및 3차 디프테리아, 파상풍 및 백일해 예방접종 시, 그리고 홍역 예방접종 시 생후 9개월에 다시 3회 투여됩니다. 현재 Kilimanjaro IPTi 연구에서 우리는 2개의 전파 영역에서 IPTi에 대한 위약과 3가지 항말라리아제(Mefloquine MQ, sulfadoxine/pyremethamine SP 및 chlorproguanil/dapsone CD)를 비교하고 있습니다. IPTi용 SP를 사용하여 발표된 두 개의 연구는 이 개입에 대해 서로 다른 효능을 보여주었습니다. 첫 번째 연구(Schellenberg et al 2001)는 임상 말라리아 사례가 62% 감소한 것으로 나타났고 두 번째 연구(Chandramohan et al, 2005)는 말라리아 임상 사례가 25%만 감소한 것으로 나타났습니다. 두 사이트는 몇 가지 면에서 다릅니다. 첫 번째는 탄자니아에서 중간 정도의 SP 저항률을 가진 중간에서 낮은 전송률의 지역에서 수행되었고 후자는 SP의 낮은 비율로 강렬하지만 계절성 말라리아가 발생하는 지역에서 수행되었습니다. 가나의 저항. 현재 IPTi 연구는 높은 SP 저항률이 예상되는 높은 전염성 사이트에서 수행되고 있습니다. 100km 떨어진 사이트의 데이터는 SP 효능이 55%임을 나타냅니다(Mutabingwa et al, 2001). 진행 중인 연구 사이트에는 SP 또는 기타 연구 약물에 대한 데이터가 없습니다.

또한 영아의 무증상 기생충에 대한 결과(적절한 기생충 반응(APR))가 SP를 사용할 때 증상이 있는 6-59개월 어린이의 결과보다 더 좋다는 증거가 있습니다(Personal communication Chandramohan 2005). 이러한 이유로 우리는 IPTi의 대상 연령 그룹인 무증상 2-10개월 영아에서 SP의 효능을 조사하는 새로운 연구를 계획합니다.

약물 내성 연구의 이 구성요소의 주요 목적은 IPTi에 사용되는 항말라리아 약물의 효능과 임상적 말라리아 발병률에 대한 IPTi의 장기적 효과 사이의 관계를 이해하는 것입니다. Schellenberg 등(2005). SP IPTi의 마지막 코스가 생후 9개월에 주어졌음에도 불구하고 위약 그룹에 비해 SP IPTi 그룹에서 생후 2년차에 임상 말라리아 발병률이 36% 감소한 것을 관찰했습니다(Schellenberg et al, 2005). 이는 말라리아 전파가 중간 정도이고 SP(+/-25%) IPTi에 대한 중간 수준의 저항성이 있는 지역의 SP IPTi가 말라리아에 대한 면역 발달을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 대조적으로, 계절성 말라리아 전파가 매우 높고 SP에 대한 저항성이 매우 낮은 지역(<10%)에서 가나의 한 연구에서는 기생충 밀도가 높은(>5000 기생충/ml) 임상 말라리아 발병률이 SP IPTi 그룹과 위약 그룹 비교. 약물 내성과 말라리아에 대한 IPTi의 장기적인 영향 사이의 관계의 본질은 불분명합니다.

기생충 제거율은 항말라리아제의 효능과 숙주 면역에 따라 달라집니다. 숙주 면역은 연령에 따라 다르며 유아의 면역은 1~4세 어린이의 면역보다 낮을 가능성이 높습니다. 기생충 제거율은 기생충 밀도, 감염 다중도 및 숙주 반응 유형에 따라 달라집니다. 이러한 요인은 말라리아의 임상적 에피소드와 무증상 기생충혈증 간에 다릅니다. 말라리아의 임상 에피소드 동안 항말라리아 약물과 숙주 반응 사이의 상호작용은 무증상 말라리아 기생충혈증 동안의 상호작용과 다를 가능성이 있습니다. 경미한 질병이 있는 영아는 일상적인 EPI 클리닉에서 IPTi 투여에서 제외되지 않지만 대부분의 영아는 IPTi를 받을 때 무증상입니다. 따라서 6-59개월 된 증상이 있는 소아에서 수행된 표준 WHO 생체 내 약물 감수성 연구의 결과는 IPTi를 투여받는 대부분 무증상인 2-10개월 된 영아에게 적용될 가능성이 낮습니다. 그러나 이 주장을 뒷받침하거나 반박할 경험적 증거는 없다.

약물 내성 수준과 IPTi의 장기적 효과 사이의 관계를 이해하기 위해서는 IPTi 대상 유아의 정확한 약물 내성 수준을 확립하고 IPTi 효능과 관련시켜야 합니다. 따라서 2-10개월 된 무증상 영아를 대상으로 수정된 WHO 생체 내 약물 내성 연구는 Kilimanjaro IPTi 연구의 일부로 수행되어야 하며 표준 WHO 6-59개월 WHO 생체 내 효능에서 추정된 SP의 효능과 비교해야 합니다. 공부하다.

목표

따라서 다음과 같은 목적을 가진 2개의 연구를 제안합니다.

1. 6-59개월의 증상이 있는 소아에서 표준 WHO 생체 내 약물 효능 방법론을 사용하여 연구 영역에서 SP 및 CD의 약물 효능을 열거하고,
2. 수정된 WHO 생체 내 약물 효능 방법론을 사용하여 무증상 2-10개월 된 영유아에서 SP의 효능, IPTi의 대상 집단 및
3. 다양한 적응증에 대해 SP를 사용할 때, 즉 증상이 있는 어린이와 무증상 어린이에서 SP를 사용할 때 효능의 차이를 결정합니다.

행동 양식

연구 1은 SP 또는 CD로 치료받은 생후 6개월에서 59개월 사이의 기생충 양성 증상이 있는 소아를 관찰하는 표준 생체 내 WHO 약물 효능 연구입니다. 그들은 1,2 3, 7,14,21 및 28일 후에 후속 조치를 취할 것입니다. 방문할 때마다 혈액 슬라이드와 여과지를 수집합니다. 종점은 28일째 재발률입니다.

연구 2는 IPTi의 직접적인 영향을 받는 연령군, 즉 생후 2-10개월에 대한 수정된 생체내 약물 효능 연구입니다. 무증상 아동은 1일, 2일, 3일, 7일, 14일, 21일 및 28일에만 추적 관찰됩니다. 종점은 28일째 재발률입니다. 혈액 슬라이드와 여과지는 어린이가 열이 있거나 지난 48시간 동안 열이 보고되지 않은 한 7일, 14일, 28일에만 채취합니다.

샘플 크기 및 연구 주제

표 1 연구 부문 28일(APR)까지 적절한 기생충학적 반응의 예상(가정) 비율 허용 가능한 95% 신뢰 한계(정밀도) 예상 APR 및 허용 가능한 정밀도를 기반으로 필요한 샘플 크기 증가 및 10% 불순응) 6-59개월 증상이 있는 아동 SP 60% +/-6% 292* 330 CD 805 +/-7.5% 131 145

2-10개월 무증상 아동 SP 75% +/-7.5% 146* 161

*SP 연구 수치는 증상이 있는 6-59개월 소아와 증상이 없는 2-10개월 소아 사이의 28일까지 APR의 15% 차이를 감지하기 위해 계산되며, 2가지 증상 사례의 비율을 사용하여 5% 유의 수준에서 80% 검정력을 갖습니다. 무증상 사례 1건.

단일 의료 진료소(Hale 진료소, 탄자니아 탕가 지역 코로그웨 지구)에 다니는 어린이는 열이 있거나 이전 48시간 이내에 발열 병력이 있는 6-59개월 사이의 참여가 요청됩니다. 등록 기준(첨부된 프로토콜 참조)에 적합하고 동의하면 표준 WHO 생체 내 효능 연구에 등록됩니다. 예방 접종 및 체중 측정을 위해 MCH 클리닉에 참석하는 2개월에서 10개월 사이의 무증상 어린이는 2개월에서 10개월의 효능 연구에 참여하도록 초대될 것이며 연구에 자격이 있고 동의하는 사람들은 연구에 등록됩니다.

연구 사이트

이 프로젝트는 한 달에 평균 30명의 신생아가 태어나고 8,000명 이상의 인구에게 1차 진료 및 MCH 서비스를 제공하는 정부 진료소인 Hale 진료소에서 진행됩니다. Hale은 탄자니아 북동부 Tanga 지역의 Korogwe 지구에 위치하고 있으며 말라리아 전염이 높은 저지대입니다. IPTi 연구 사이트에서 10km 미만입니다.

윤리적 고려

2006년 11월에 SP에서 lumefantrine/arthemeter로 1차 항말라리아제 정책이 변경될 것으로 예상됩니다. 이 날짜 이후에 증상이 있는 어린이에 대한 6-59개월 연구를 계속하는 것은 윤리적이지 않습니다. 그러나 무증상 아동의 경우 IPTp에 대한 무증상 여성에서 SP 사용이 계속되고 탄자니아에 대한 전략으로 채택되면 SP가 IPTi에 사용될 것이기 때문에 계속하는 것이 윤리적일 것입니다. 따라서 우리는 증상이 있는 어린이를 대상으로 6-59개월 SP 효능 연구를 가능한 한 빨리 수행할 계획이며 연구가 완료되기 전에 국가 정책이 변경되면 중단해야 합니다. 2~10개월 된 무증상 연구는 완료될 때까지 동시에 진행된다.

연구에서 두 번째 라인 약물은 치료가 실패할 경우 모든 어린이를 위한 루메판트린/아테미터가 될 것입니다.

피험자의 임상적 안전이 가장 중요합니다. 자녀가 아플 때마다 후속 조치 기간 동안 어머니가 검토를 위해 자녀를 데려오도록 권장할 것입니다. 어머니들이 필요할 때 여행을 할 수 있도록 교통비를 책정했습니다. 우리는 연구 팀원에게 24시간 항상 접근할 수 있도록 보장할 것입니다. 이 사람은 Korogwe 지역 병원의 모든 임상 시험 활동을 담당하는 의료진에게 조언을 구하고 병원으로의 긴급 이송 및 평가를 요청할 수 있습니다. 긴급 차량이 24시간 대기하고 있습니다.