IPT i skuteczność sulfadoksyny/pirymetaminy i chlorproguanilu/dapsonu u dzieci w wieku 6-59 miesięcy z malarią.

Wstęp i racjonalność

Jest to część wieloośrodkowego badania dotyczącego oporności na leki przeciwmalaryczne w ramach serii badań Intermittent Preventive Treatment of malaria in Infants (IPTi). IPTi to obiecująca interwencja mająca na celu ograniczenie malarii u niemowląt w krajach endemicznych malarii. Bezobjawowym niemowlętom w pierwszym roku życia podaje się 3 dawki leków przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi oraz ponownie w wieku 9 miesięcy w czasie szczepienia przeciw odrze. W obecnym badaniu Kilimandżaro IPTi porównujemy 3 leki przeciwmalaryczne (Mefloquine MQ, sulfadoksyna/piremetamin SP i chlorproguanil/dapson CD) z placebo pod kątem IPTi w 2 strefach transmisji. Dwa opublikowane badania wykorzystujące SP dla IPTi wykazały różną skuteczność tej interwencji. Pierwsze badanie (Schellenberg i in., 2001) wykazało 62% zmniejszenie klinicznych przypadków malarii, a drugie (Chandramohan i in., 2005) wykazało tylko 25% zmniejszenie klinicznych przypadków malarii. Te dwa miejsca różnią się na kilka sposobów, pierwsze przeprowadzono na obszarze o umiarkowanej do niskiej transmisji z umiarkowanym wskaźnikiem oporności na SP w Tanzanii, a drugie na obszarze intensywnej, ale sezonowej malarii z niskim wskaźnikiem SP ruch oporu w Ghanie. Bieżące badanie IPTi jest prowadzone w miejscu o wysokiej transmisji z oczekiwanymi wysokimi wskaźnikami oporności na SP. Dane z miejsca oddalonego o 100 km wskazują, że skuteczność SP wynosi 55% (Mutabingwa i in., 2001). Nie ma danych na temat SP lub innych badanych leków w ośrodkach, w których trwają badania.

Ponadto istnieją dowody (osobista komunikacja Chandramohan 2005), że wynik (odpowiednia odpowiedź pasożyta (APR)) bezobjawowej parazytemii u niemowląt jest lepszy niż u dzieci w wieku 6-59 miesięcy z objawami, gdy stosuje się SP. Z tego powodu planujemy nowe badanie oceniające skuteczność SP u bezobjawowych niemowląt w wieku 2-10 miesięcy, docelowej grupy wiekowej dla IPTi.

Głównym celem tego elementu badania lekooporności jest zrozumienie związku między skutecznością leków przeciwmalarycznych stosowanych w IPTi a długoterminowym wpływem IPTi na częstość występowania klinicznej malarii. Schellenberg i inni (2005). zaobserwowali 36% zmniejszenie częstości występowania malarii klinicznej w drugim roku życia w grupie SP IPTi w porównaniu z grupą placebo, mimo że ostatni kurs SP IPTi przeprowadzono w wieku 9 miesięcy (Schellenberg i in., 2005). Sugeruje to, że SP IPTi na obszarze o umiarkowanym przenoszeniu malarii i umiarkowanym poziomie oporności na SP (+/-25%) IPTi może wzmacniać rozwój odporności na malarię. Z kolei badanie przeprowadzone w Ghanie na obszarze o bardzo wysokim i sezonowym przenoszeniu malarii i bardzo niskiej oporności na SP (<10%) wykazało 20% wzrost częstości występowania klinicznej malarii z dużą gęstością pasożytów (>5000 pasożytów/ml) w Grupa SP IPTi w porównaniu z grupą placebo. Natura związku między lekoopornością a długotrwałym wpływem IPTi na malarię pozostaje niejasna.

Szybkość usuwania pasożytów zależy od skuteczności leku przeciwmalarycznego i odporności gospodarza. Odporność gospodarza zależy od wieku – odporność u niemowląt jest prawdopodobnie niższa niż u dzieci w wieku 1-4 lat. Szybkość usuwania pasożytów zależy od zagęszczenia pasożytów, mnogości infekcji i rodzaju odpowiedzi żywiciela – czynniki te różnią się w przypadku klinicznych epizodów malarii i bezobjawowej parazytemii. Interakcja między lekiem przeciwmalarycznym a reakcją gospodarza podczas klinicznego epizodu malarii prawdopodobnie będzie inna niż podczas bezobjawowej parazytemii malarii. Chociaż niemowlęta z łagodną chorobą nie będą wykluczone z podawania IPTi w rutynowych klinikach EPI, większość niemowląt będzie bezobjawowa po podaniu IPTi. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby wyniki standardowych badań nad wrażliwością na leki in vivo przeprowadzonych przez WHO u dzieci w wieku od 6 do 59 miesięcy z objawami miały zastosowanie do niemowląt w wieku od 2 do 10 miesięcy, w większości bezobjawowych, otrzymujących IPTi. Jednak nie ma dowodów empirycznych na poparcie lub obalenie tego twierdzenia.

Aby zrozumieć związek między poziomem lekooporności a długotrwałymi skutkami IPTi, należy ustalić dokładny poziom lekooporności u niemowląt docelowych IPTi i powiązać go ze skutecznością IPTi. W związku z tym należy przeprowadzić zmodyfikowane badanie lekooporności in vivo WHO u bezobjawowych niemowląt w wieku 2-10 miesięcy w ramach badania Kilimandżaro IPTi i dokonać porównania ze skutecznością SP oszacowaną na podstawie standardowej skuteczności WHO w wieku 6-59 miesięcy in vivo badanie.

Cele

Dlatego proponujemy 2 badania, które mają następujące cele:

1. wyliczyć skuteczność leków SP i CD na badanym obszarze, stosując standardową metodologię WHO dotyczącą skuteczności leków in vivo u dzieci z objawami w wieku 6-59 miesięcy,
2. Wyliczyć skuteczność SP u bezobjawowych dzieci w wieku 2-10 miesięcy, stosując zmodyfikowaną metodologię skuteczności leku in vivo WHO, populację docelową dla IPTi i
3. Określ różnicę w skuteczności stosowania SP w różnych wskazaniach, tj. między jego zastosowaniem u dzieci objawowych i bezobjawowych.

Metody

Badanie 1 to standardowe badanie WHO dotyczące skuteczności leku in vivo, w którym bierze się pod uwagę dzieci w wieku od 6 do 59 miesięcy z dodatnim wynikiem testu na obecność pasożytów, leczone SP lub CD. Będą obserwowani po 1,2, 3, 7,14,21 i 28 dniach. Podczas każdej wizyty zostanie pobrane szkiełko krwi i bibuła filtracyjna. Punktami końcowymi są współczynniki nawrotu w 28 dniu.

Badanie 2 to zmodyfikowane badanie skuteczności leku in vivo w grupie wiekowej bezpośrednio dotkniętej IPTi, czyli w wieku 2-10 miesięcy. Dzieci bezobjawowe będą obserwowane tylko w dniach 1, 2, 3,7,14, 21 i 28. Punktem końcowym jest wskaźnik nawrotów w 28. dniu. Preparaty krwi i bibułę filtracyjną zostaną pobrane tylko w dniu 7, 14 i 28, chyba że dziecko ma gorączkę lub zgłosiło gorączkę w ciągu ostatnich 48 godzin.

Wielkość próby i tematy badań

Tabela 1 Grupa badana Oczekiwany (zakładany) odsetek odpowiedniej odpowiedzi parazytologicznej do dnia 28 (APR) Akceptowalny 95% przedział ufności (precyzja) Wymagana wielkość próby na podstawie oczekiwanej APR i akceptowalnej precyzji Całkowita wielkość próby (skorygowana o zakładaną 10% utratę i 10% nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich) dzieci w wieku 6-59 miesięcy z objawami SP 60% +/-6% 292* 330 CD 805 +/-7,5% 131 145

dzieci w wieku 2-10 miesięcy bezobjawowe SP 75% +/-7,5% 146* 161

*Liczby badań SP obliczono w celu wykrycia 15% różnicy w RRSO do 28. dnia między objawowymi dziećmi w wieku 6-59 miesięcy a bezobjawowymi dziećmi w wieku 2-10 miesięcy z mocą 80% na poziomie istotności 5% przy użyciu stosunku 2 przypadków z objawami do 1 przypadku bezobjawowego.

Dzieci uczęszczające do pojedynczej przychodni (przychodnia Hale, dystrykt Korogwe, region Tanga, Tanzania) w wieku od 6 do 59 miesięcy z gorączką lub gorączką w ciągu ostatnich 48 godzin zostaną poproszone o wzięcie udziału. Jeśli spełniają kryteria wstępne (patrz załączony protokół) i wyrażają zgodę, zostaną włączeni do standardowego badania skuteczności in vivo WHO. Bezobjawowe dzieci w wieku od 2 do 10 miesięcy zgłaszające się do kliniki MCH w celu szczepienia i ważenia zostaną zaproszone do wzięcia udziału w 2-10-miesięcznym badaniu skuteczności, a dzieci kwalifikujące się do badania i wyrażające zgodę zostaną włączone do badania.

Strona do nauki

Projekt będzie realizowany w Hale Dispensary, rządowej przychodni oferującej podstawową opiekę medyczną i usługi MCH dla ponad 8 000 mieszkańców, przy średnio 30 nowych narodzinach miesięcznie. Hale znajduje się w dystrykcie Korogwe w regionie Tanga w północno-wschodniej Tanzanii i jest terenem nizinnym o wysokim poziomie przenoszenia malarii. Jest to mniej niż 10 km od miejsca badań IPTi.

Względy etyczne

Oczekuje się, że w listopadzie 2006 r. polityka dotycząca leków przeciwmalarycznych pierwszego rzutu ulegnie zmianie z SP na lumefantrynę/arthemeter. Po tej dacie kontynuowanie badania w wieku od 6 do 59 miesięcy z udziałem dzieci z objawami nie będzie etyczne. Jednak w przypadku bezobjawowych dzieci etyczne będzie kontynuowanie stosowania SP u bezobjawowych kobiet w przypadku IPTp, a jeśli zostanie przyjęta jako strategia dla Tanzanii, SP będzie stosowane w przypadku IPTi. Dlatego planujemy jak najszybciej przeprowadzić badanie skuteczności SP w badaniu dzieci w wieku 6-59 miesięcy z objawami, a jeśli polityka krajowa ulegnie zmianie przed zakończeniem badania, będziemy musieli je wstrzymać. Bezobjawowe badanie w wieku od 2 do 10 miesięcy będzie prowadzone równolegle aż do zakończenia.

W badaniu lekiem drugiego rzutu będzie lumefantryna/arthemeter dla wszystkich dzieci w przypadku niepowodzenia leczenia.

Bezpieczeństwo kliniczne pacjentów jest najważniejsze. Będziemy zachęcać matki do przyprowadzania swoich dzieci na przegląd w okresie obserwacji, gdy dziecko jest chore. Zaplanowaliśmy w budżecie środki na transport dla matek, aby pomóc im odbyć podróż w razie potrzeby. Zapewnimy całodobowy dostęp do członka zespołu badawczego przez cały czas. Ta osoba będzie mogła wezwać personel medyczny zajmujący się wszystkimi działaniami związanymi z badaniami klinicznymi w Szpitalu Okręgowym w Korogwe w celu uzyskania porady i ewentualnego awaryjnego przeniesienia do szpitala i oceny. Pojazd uprzywilejowany jest w gotowości 24 godziny na dobę.