IPT e Eficácia de Sulfadoxina/Pirimetamina e Clorproguanil/Dapsona em Crianças de 6-59 Meses com Malária.

Introdução e Racional

Isso faz parte de um estudo multicêntrico que analisa a resistência antimalárica em uma série de estudos de Tratamento Preventivo Intermitente da Malária em Lactentes (IPTi). IPTi é uma intervenção promissora para reduzir a malária em lactentes em países endêmicos de malária. 3 doses de drogas antimaláricas são administradas no primeiro ano de vida a bebês assintomáticos no momento da 2ª e 3ª imunização contra difteria, tétano e coqueluche e novamente aos 9 meses de idade no momento da imunização contra sarampo. No estudo atual do Kilimanjaro IPTi, estamos comparando 3 antimaláricos (Mefloquina MQ, sulfadoxina/piremetamina SP e clorproguanil/dapsona CD) contra placebo para IPTi em 2 zonas de transmissão. Dois estudos publicados usando SP para IPTi mostraram diferentes eficácias para esta intervenção. O primeiro estudo (Schellenberg et al 2001) mostrou uma redução de 62% nos casos clínicos de malária e o segundo (Chandramohan et al, 2005) mostrou apenas uma redução de 25% nos casos clínicos de malária. Os dois locais diferem de várias maneiras, o primeiro foi realizado em uma área de transmissão moderada a baixa com taxa moderada de resistência a SP na Tanzânia e o último foi realizado em uma área de malária intensa, mas sazonal, com baixa taxa de SP resistência em Gana. O estudo IPTi atual está sendo realizado em um local de alta transmissão com altas taxas esperadas de resistência a SP. Dados de um local a 100 km de distância indicam que a eficácia do SP é de 55% (Mutabingwa et al, 2001). Não há dados sobre SP ou outros medicamentos do estudo nos locais de estudo em andamento.

Além disso, há evidências (Comunicação pessoal Chandramohan 2005) de que o resultado (Resposta Parasitária Adequada (APR)) da parasitemia assintomática em bebês é melhor do que em crianças sintomáticas de 6 a 59 meses de idade quando se usa SP. Por esta razão, planejamos um novo estudo examinando a eficácia de SP em lactentes assintomáticos de 2 a 10 meses de idade, a faixa etária alvo para IPTi.

O principal objetivo deste componente do estudo de resistência a medicamentos é entender a relação entre a eficácia dos medicamentos antimaláricos usados ​​para IPTi e o efeito de longo prazo do IPTi na incidência de malária clínica. Schellenberg e outros (2005). observaram uma redução de 36% na incidência de malária clínica no segundo ano de vida no grupo SP IPTi em comparação com o grupo placebo, embora o último curso de SP IPTi tenha sido administrado aos 9 meses de idade (Schellenberg et al, 2005). Isso sugere que SP IPTi em uma área com transmissão moderada de malária e níveis moderados de resistência a SP (+/-25%) IPTi pode aumentar o desenvolvimento de imunidade contra a malária. Em contraste, um estudo em Gana em uma área com transmissão de malária sazonal muito alta e resistência muito baixa a SP (<10%) mostrou um aumento de 20% na incidência de malária clínica com alta densidade parasitária (>5.000 parasitas/ml) em Grupo SP IPTi comparado ao grupo placebo. A natureza da relação entre a resistência aos medicamentos e o efeito a longo prazo do IPTi na malária permanece obscura.

A taxa de depuração do parasita depende da eficácia do medicamento antimalárico e da imunidade do hospedeiro. A imunidade do hospedeiro depende da idade - a imunidade em bebês provavelmente é menor do que a imunidade em crianças de 1 a 4 anos de idade. A taxa de depuração do parasita depende da densidade do parasita, da multiplicidade da infecção e do tipo de resposta do hospedeiro - esses fatores diferem entre episódios clínicos de malária e parasitemia assintomática. A interação entre o medicamento antimalárico e a resposta do hospedeiro durante um episódio clínico de malária provavelmente será diferente daquela durante a parasitemia de malária assintomática. Embora bebês com doença leve não sejam excluídos da administração de IPTi em clínicas de PAV de rotina, a maioria dos bebês será assintomática quando receberem IPTi. Portanto, é improvável que os resultados dos estudos padrão de sensibilidade a medicamentos in vivo da OMS conduzidos em crianças sintomáticas de 6 a 59 meses de idade sejam aplicáveis ​​a bebês assintomáticos de 2 a 10 meses de idade, em sua maioria, recebendo IPTi. No entanto, não há evidências empíricas para apoiar ou refutar essa afirmação.

Para entender a relação entre o nível de resistência a medicamentos e os efeitos de longo prazo do IPTi, o nível exato de resistência aos medicamentos nos lactentes alvo do IPTi precisa ser estabelecido e relacionado à eficácia do IPTi. Assim, um estudo modificado de resistência a medicamentos in vivo da OMS em bebês assintomáticos de 2 a 10 meses de idade precisa ser conduzido como parte do estudo Kilimanjaro IPTi e uma comparação feita com a eficácia de SP estimada a partir de uma eficácia in vivo padrão da OMS de 6 a 59 meses estudar.

Objetivos

Assim, propomos 2 estudos que têm os seguintes objetivos:

1. Enumerar as eficácias de medicamentos de SP e CD na área de estudo usando a metodologia padrão de eficácia de medicamentos in vivo da OMS em crianças sintomáticas de 6 a 59 meses,
2. Enumerar a eficácia de SP em crianças assintomáticas de 2 a 10 meses usando uma metodologia modificada de eficácia de drogas in vivo da OMS, a população-alvo para IPTi e
3. Determinar a diferença de eficácia ao usar SP para as diferentes indicações, ou seja, entre seu uso em crianças sintomáticas e assintomáticas.

Métodos

O Estudo 1 é um estudo in vivo padrão de eficácia de medicamentos da OMS que examina crianças sintomáticas positivas para parasitas com idades entre 6 e 59 meses tratadas com SP ou CD. Eles serão acompanhados após 1,2 3, 7,14,21 e 28 dias. A cada visita será coletada uma lâmina de sangue e papel filtro. Os endpoints são as taxas de recrudescência do dia 28.

O Estudo 2 é um estudo modificado in vivo da eficácia do medicamento na faixa etária diretamente afetada pelo IPTi, ou seja, 2-10 meses de idade. As crianças assintomáticas serão acompanhadas apenas nos dias 1, 2, 3,7,14, 21 e 28. O ponto final é a taxa de recrudescência do dia 28. A lâmina de sangue e o papel de filtro só serão coletados nos dias 7, 14 e 28, a menos que a criança tenha febre ou tenha relatado febre nas últimas 48 horas.

Tamanho da amostra e sujeitos do estudo

Tabela 1 Grupo do estudo Taxa esperada (assumida) de resposta parasitológica adequada no dia 28 (APR) Limite de confiança aceitável de 95% (precisão) Tamanho da amostra necessário com base na APR esperada e precisão aceitável Tamanho total da amostra (corrigido para perda de 10% presumida para seguir alta e 10% de não adesão) crianças sintomáticas de 6 a 59 meses SP 60% +/-6% 292* 330 CD 805 +/-7,5% 131 145

Crianças assintomáticas de 2 a 10 meses SP 75% +/-7,5% 146* 161

*Os números do estudo SP são calculados para detectar uma diferença de 15% da TAEG no dia 28 entre crianças sintomáticas de 6 a 59 meses e crianças assintomáticas de 2 a 10 meses com poder de 80% no nível de significância de 5% usando uma proporção de 2 casos sintomáticos a 1 caso assintomático.

Crianças atendidas em um único dispensário de saúde (dispensário de Hale, distrito de Korogwe, região de Tanga, Tanzânia) com idade entre 6 e 59 meses com febre ou histórico de febre nas 48 horas anteriores serão convidadas a participar. Se eles atenderem aos critérios de entrada (consulte o protocolo anexo) e consentirem, serão inscritos no estudo de eficácia in vivo padrão da OMS. Crianças assintomáticas com idade entre 2 e 10 meses que frequentam a clínica MCH para imunizações e pesagem serão convidadas a participar do estudo de eficácia de 2 a 10 meses e aquelas elegíveis para o estudo e que consentir serão incluídas no estudo.

Site de estudo

O projeto acontecerá no Hale Dispensary, um dispensário do governo que oferece atenção primária e serviços MCH a uma população de mais de 8.000 habitantes, com uma média de 30 novos nascimentos por mês. Hale está situado no distrito de Korogwe, região de Tanga, nordeste da Tanzânia e é uma planície com alta transmissão de malária. Fica a menos de 10 km do local de estudo do IPTi.

Considerações éticas

Espera-se que a política de medicamentos antimaláricos de primeira linha mude em novembro de 2006 de SP para lumefantrina/arthemeter. Após esta data, não será ético continuar o estudo de 6 a 59 meses em crianças sintomáticas. No entanto, para as crianças assintomáticas, será ético continuar, pois o uso de SP continua em mulheres assintomáticas para IPTp e, se adotado como estratégia para a Tanzânia, o SP será usado para IPTi. Portanto, planejamos realizar o estudo de eficácia de SP em crianças sintomáticas de 6 a 59 meses o mais rápido possível e, se a política nacional mudar antes da conclusão do estudo, teremos que interrompê-lo. O estudo assintomático de 2 a 10 meses será executado simultaneamente até a conclusão.

No estudo, o medicamento de segunda linha será lumefantrina/arthemeter para todas as crianças caso o tratamento falhe.

A segurança clínica dos sujeitos é fundamental. Incentivaremos as mães a trazerem seus filhos para avaliação durante o período de acompanhamento, sempre que a criança estiver doente. Temos orçado um vale-transporte para as mães para ajudá-las a fazer a viagem quando necessário. Garantiremos acesso 24 horas por dia a um membro da equipe de estudo o tempo todo. Esta pessoa poderá contatar a equipe médica que cobre todas as atividades de ensaios clínicos no Hospital Distrital de Korogwe para aconselhamento e possível transferência de emergência para o hospital e avaliação. Um veículo de emergência está de prontidão 24 horas por dia.