IPT a účinnost sulfadoxinu/pyrimethaminu a chlorproguanilu/dapsonu u dětí ve věku 6–59 měsíců s malárií.

Úvod a racionální

Jedná se o součást multicentrické studie zaměřené na antimalarickou rezistenci v rámci řady studií intermitentní preventivní léčby malárie u kojenců (IPTi). IPTi je slibnou intervencí ke snížení malárie u kojenců v zemích endemických malárie. 3 dávky antimalarika se podávají v prvním roce života asymptomatickým kojencům v době 2. a 3. imunizace proti záškrtu, tetanu a černému kašli a znovu v 9. měsíci věku v době imunizace proti spalničkám. V aktuální studii IPTi na Kilimandžáru porovnáváme 3 antimalarika (meflochin MQ, sulfadoxin/pyremethamin SP a chlorproguanil/dapson CD) s placebem pro IPTi ve 2 zónách přenosu. Dvě publikované studie používající SP pro IPTi prokázaly různou účinnost této intervence. První studie (Schellenberg et al, 2001) prokázala 62% snížení klinických případů malárie a druhá (Chandramohan et al, 2005) ukázala pouze 25% snížení klinických případů malárie. Tato dvě místa se liší v několika ohledech, první byla provedena v oblasti středního až nízkého přenosu se střední mírou rezistence SP v Tanzanii a druhá byla provedena v oblasti intenzivní, ale sezónní malárie s nízkou mírou SP. odporu v Ghaně. Současná studie IPTi se provádí v místě vysokého přenosu s očekávanou vysokou mírou rezistence vůči SP. Údaje z lokality vzdálené 100 km ukazují, že účinnost SP je 55 % (Mutabingwa et al, 2001). Neexistují žádné údaje o SP nebo jiných studovaných lécích v místech probíhajících studií.

Navíc existují důkazy (Osobní sdělení Chandramohan 2005), že výsledek (Adequate Parasite Response (APR)) asymptomatické parazitémie u kojenců je lepší než u symptomatických 6-59měsíčních dětí při použití SP. Z tohoto důvodu plánujeme novou studii zkoumající účinnost SP u asymptomatických 2-10měsíčních kojenců, což je cílová věková skupina pro IPTi.

Hlavním cílem této složky studie lékové rezistence je porozumět vztahu mezi účinností antimalarických léků používaných pro IPTi a dlouhodobým účinkem IPTi na výskyt klinické malárie. Schellenberg et al (2005). pozorovali 36% snížení výskytu klinické malárie ve druhém roce života ve skupině SP IPTi ve srovnání se skupinou s placebem, i když poslední cyklus SP IPTi byl podán ve věku 9 měsíců (Schellenberg et al, 2005). To naznačuje, že SP IPTi v oblasti se středním přenosem malárie a střední úrovní rezistence vůči SP (+/-25 %) IPTi může posílit rozvoj imunity proti malárii. Naproti tomu studie v Ghaně v oblasti s velmi vysokým a sezónním přenosem malárie a velmi nízkou rezistencí vůči SP (<10 %) prokázala 20% nárůst výskytu klinické malárie s vysokou hustotou parazitů (>5000 parazitů/ml) v SP IPTi skupina ve srovnání se skupinou s placebem. Povaha vztahu mezi lékovou rezistencí a dlouhodobým účinkem IPTi na malárii zůstává nejasná.

Míra clearance parazitů závisí na účinnosti antimalarika a imunitě hostitele. Imunita hostitele závisí na věku – imunita u kojenců bude pravděpodobně nižší než imunita u dětí ve věku 1–4 let. Míra clearance parazitů závisí na hustotě parazita, multiplicitě infekce a typu odpovědi hostitele – tyto faktory se liší mezi klinickými epizodami malárie a asymptomatickou parazitémií. Interakce mezi antimalarikem a reakcí hostitele během klinické epizody malárie se pravděpodobně bude lišit od interakce během asymptomatické malárie parazitémie. Přestože kojenci s mírným onemocněním nebudou vyloučeni z podávání IPTi na rutinních klinikách EPI, většina kojenců bude po podání IPTi asymptomatická. Je tedy nepravděpodobné, že by výsledky standardních studií WHO in vivo lékové citlivosti provedených u symptomatických dětí ve věku 6–59 měsíců byly aplikovatelné na většinou asymptomatické kojence ve věku 2–10 měsíců, kteří dostávali IPTi. Neexistují však žádné empirické důkazy, které by toto tvrzení podpořily nebo vyvrátily.

Aby bylo možné porozumět vztahu mezi úrovní lékové rezistence a dlouhodobými účinky IPTi, je třeba stanovit přesnou úroveň lékové rezistence u cílových kojenců IPTi a uvést ji do souvislosti s účinností IPTi. Proto je třeba jako součást studie Kilimanjaro IPTi provést modifikovanou studii WHO in vivo lékové rezistence u 2–10měsíčních asymptomatických kojenců a provést srovnání s účinností SP odhadnutou ze standardní WHO 6–59měsíční účinnosti in vivo studie.

Cíle

Navrhujeme proto 2 studie, které mají následující cíle:

1. Vyjmenujte účinnost léků SP a CD ve zkoumané oblasti pomocí standardní metodiky WHO in vivo účinnosti léků u symptomatických dětí ve věku 6–59 měsíců,
2. Vyjmenujte účinnost SP u asymptomatických 2-10měsíčních dětí pomocí upravené metodiky WHO in vivo účinnosti léků, cílové populace pro IPTi a
3. Určete rozdíl v účinnosti při použití SP pro různé indikace, tj. mezi jeho použitím u symptomatických a asymptomatických dětí.

Metody

Studie 1 je standardní in vivo studií účinnosti léku WHO, která se zaměřuje na parazity pozitivní symptomatické děti ve věku od 6 do 59 měsíců léčené SP nebo CD. Budou sledováni po 1, 2 3, 7, 14, 21 a 28 dnech. Při každé návštěvě bude odebráno krevní sklíčko a filtrační papír. Koncovými body jsou míry opětovného oživení 28. dne.

Studie 2 je modifikovaná studie účinnosti léku in vivo ve věkové skupině přímo postižené IPTi, konkrétně ve věku 2–10 měsíců. Asymptomatické děti budou sledovány pouze ve dnech 1, 2, 3, 7, 14, 21 a 28. Koncovým bodem je 28. den míra rerudescence. Krevní podložní sklíčko a filtrační papír budou odebrány pouze 7., 14. a 28. den, pokud dítě nemá horečku nebo pokud horečku nehlásilo v posledních 48 hodinách.

Velikost vzorku a studijní předměty

Tabulka 1 Rameno studie Očekávaná (předpokládaná) míra adekvátní parazitologické odpovědi do 28. dne (APR) Přijatelný 95% limit spolehlivosti (přesnost) Potřebná velikost vzorku na základě očekávané APR a přijatelné přesnosti Celková velikost vzorku (upravená na předpokládanou 10% ztrátu při sledování up and 10% nonadherence) 6-59 měsíců symptomatické děti SP 60% +/-6% 292* 330 CD 805 +/-7,5% 131 145

2-10měsíční asymptomatické děti SP 75 % +/-7,5 % 146* 161

*Čísla studie SP jsou vypočtena tak, aby detekovala 15% rozdíl APR do 28. dne mezi symptomatickými 6-59měsíčními dětmi a asymptomatickými 2-10měsíčními dětmi s 80% silou na 5% hladině významnosti s použitím poměru 2 symptomatických případů na 1 asymptomatický případ.

K účasti budou požádány děti navštěvující jednu zdravotnickou výdejnu (lékárna Hale, okres Korogwe, oblast Tanga, Tanzanie) ve věku 6–59 měsíců s horečkou nebo horečkou v anamnéze během předchozích 48 hodin. Pokud splňují vstupní kritéria (viz přiložený protokol) a souhlas, budou zařazeni do standardní studie účinnosti in vivo WHO. Asymptomatické děti ve věku mezi 2 a 10 měsíci navštěvující kliniku MCH za účelem imunizace a vážení budou pozvány k účasti na 2-10měsíční studii účinnosti a ty, které jsou způsobilé pro studii a souhlasí, budou do studie zařazeny.

Studijní web

Projekt se bude konat v Hale Dispensary, vládní ambulanci nabízející primární péči a služby MCH pro více než 8 000 obyvatel s průměrem 30 novorozených dětí měsíčně. Hale se nachází v okrese Korogwe, oblast Tanga, severovýchodní Tanzanie a je nížinou s vysokým přenosem malárie. Je to méně než 10 km od místa studie IPTi.

Etické úvahy

Očekává se, že politika první linie antimalarických léků se v listopadu 2006 změní z SP na lumefantrin/arthemetr. Po tomto datu nebude etické pokračovat v 6-59měsíční studii u symptomatických dětí. Pro asymptomatické děti však bude etické pokračovat, protože užívání SP pokračuje u asymptomatických žen pro IPTp, a pokud bude přijato jako strategie pro Tanzanii, bude SP používán pro IPTi. Proto plánujeme provést SP účinnost v 6-59měsíční studii u symptomatických dětí co nejdříve a pokud se národní politika změní před dokončením studie, budeme ji muset zastavit. 2-10 měsíců stará asymptomatická studie bude probíhat souběžně až do dokončení.

Ve studii bude lékem druhé linie lumefantrin/artemetr pro všechny děti, pokud by léčba selhala.

Klinická bezpečnost subjektů je prvořadá. Budeme povzbuzovat matky, aby přivedly své děti na kontrolu během období sledování, kdykoli je dítě nemocné. Maminkám jsme v rozpočtu vyčlenili příspěvek na dopravu, abychom jim v případě potřeby pomohli s cestou. Po celou dobu zajistíme přístup ke členu studijního týmu 24 hodin denně. Tato osoba bude moci zavolat zdravotnickému personálu pokrývajícímu všechny činnosti klinického hodnocení v okresní nemocnici Korogwe o radu a případný naléhavý převoz do nemocnice a posouzení. Zásahové vozidlo je v pohotovosti 24 hodin denně.