IPT y eficacia de sulfadoxina/pirimetamina y clorproguanil/dapsona en niños de 6 a 59 meses de edad con paludismo.

Introducción y Racional

Esto es parte de un ensayo multicéntrico que analiza la resistencia a los antipalúdicos dentro de una serie de estudios de tratamiento preventivo intermitente de la malaria en bebés (IPTi). IPTi es una intervención prometedora para reducir la malaria en bebés en países endémicos de malaria. Se administran 3 dosis de medicamentos antipalúdicos en el primer año de vida a los lactantes asintomáticos en el momento de la 2.ª y 3.ª inmunización contra la difteria, el tétanos y la tos ferina y nuevamente a los 9 meses de edad en el momento de la inmunización contra el sarampión. En el estudio actual de Kilimanjaro IPTi estamos comparando 3 antipalúdicos (Mefloquina MQ, sulfadoxina/piremetamina SP y clorproguanil/dapsona CD) contra placebo para IPTi en 2 zonas de transmisión. Dos estudios publicados que utilizan SP para IPTi han mostrado diferentes eficacias para esta intervención. El primer estudio (Schellenberg et al 2001) mostró una reducción del 62 % en los casos clínicos de malaria y el segundo (Chandramohan et al, 2005) mostró solo una reducción del 25 % en los casos clínicos de malaria. Los dos sitios difieren en varios aspectos, el primero se llevó a cabo en un área de transmisión moderada a baja con una tasa moderada de resistencia a SP en Tanzania y el último se llevó a cabo en un área de paludismo intenso pero estacional con una tasa baja de SP. Resistencia en Ghana. El estudio IPTi actual se está llevando a cabo en un sitio de alta transmisión con altas tasas esperadas de resistencia a SP. Los datos de un sitio a 100 km de distancia indican que la eficacia de SP es del 55% (Mutabingwa et al, 2001). No hay datos sobre SP u otros medicamentos del estudio en los sitios de estudio en curso.

Además, existen pruebas (comunicación personal Chandramohan 2005) de que el resultado (Respuesta Parasitaria Adecuada [APR]) de la parasitemia asintomática en lactantes es mejor que el de los niños sintomáticos de 6 a 59 meses cuando se utiliza SP. Por esta razón, planeamos un estudio novedoso que examine la eficacia de SP en bebés asintomáticos de 2 a 10 meses de edad, el grupo de edad objetivo para IPTi.

El objetivo principal de este componente del estudio de resistencia a los medicamentos es comprender la relación entre la eficacia de los medicamentos antipalúdicos utilizados para IPTi y el efecto a largo plazo de IPTi en la incidencia de malaria clínica. Schellenberg y otros (2005). observaron una reducción del 36% en la incidencia de malaria clínica en el segundo año de vida en el grupo SP IPTi en comparación con el grupo placebo, aunque el último curso de SP IPTi se administró a los 9 meses de edad (Schellenberg et al, 2005). Esto sugiere que SP IPTi en un área con transmisión moderada de malaria y niveles moderados de resistencia a SP (+/-25%) IPTi puede mejorar el desarrollo de inmunidad contra la malaria. En contraste, un estudio en Ghana en un área con transmisión de malaria muy alta y estacional y muy baja resistencia a SP (<10%) mostró un aumento del 20% en la incidencia de malaria clínica con alta densidad de parásitos (>5000 parásitos/ml) en Grupo SP IPTi en comparación con el grupo placebo. La naturaleza de la relación entre la resistencia a los medicamentos y el efecto a largo plazo de IPTi en la malaria sigue sin estar clara.

La tasa de eliminación del parásito depende de la eficacia del fármaco antipalúdico y de la inmunidad del huésped. La inmunidad del huésped depende de la edad: es probable que la inmunidad en los bebés sea más baja que la inmunidad en los niños de 1 a 4 años. La tasa de eliminación del parásito depende de la densidad del parásito, la multiplicidad de la infección y el tipo de respuesta del huésped; estos factores difieren entre los episodios clínicos de paludismo y la parasitemia asintomática. Es probable que la interacción entre el fármaco antipalúdico y la respuesta del huésped durante un episodio clínico de paludismo sea diferente de la que se produce durante la parasitemia palúdica asintomática. Aunque los bebés con enfermedad leve no serán excluidos de la administración de IPTi en las clínicas de EPI de rutina, la mayoría de los bebés estarán asintomáticos cuando reciban IPTi. Por lo tanto, es poco probable que los resultados de los estudios estándar de sensibilidad a fármacos in vivo de la OMS realizados en niños sintomáticos de 6 a 59 meses de edad sean aplicables a lactantes de 2 a 10 meses de edad, en su mayoría asintomáticos, que reciben IPTi. Sin embargo, no hay evidencia empírica para apoyar o refutar esta afirmación.

Para comprender la relación entre el nivel de resistencia a los medicamentos y los efectos a largo plazo de IPTi, es necesario establecer el nivel exacto de resistencia a los medicamentos en los bebés objetivo de IPTi y relacionarlo con la eficacia de IPTi. Por lo tanto, es necesario realizar un estudio modificado de resistencia a los medicamentos in vivo de la OMS en bebés asintomáticos de 2 a 10 meses de edad como parte del estudio IPTi de Kilimanjaro y realizar una comparación con la eficacia de SP estimada a partir de una eficacia in vivo estándar de la OMS de 6 a 59 meses. estudiar.

Objetivos

Proponemos por tanto 2 estudios que tienen los siguientes objetivos:

1. Enumerar las eficacias farmacológicas de SP y CD en el área de estudio utilizando la metodología estándar de eficacia farmacológica in vivo de la OMS en niños sintomáticos de 6 a 59 meses de edad.
2. Enumerar la eficacia de SP en niños asintomáticos de 2 a 10 meses utilizando una metodología modificada de eficacia de fármacos in vivo de la OMS, la población objetivo para IPTi y
3. Determinar la diferencia de eficacia al utilizar SP para las distintas indicaciones, es decir, entre su uso en niños sintomáticos y asintomáticos.

Métodos

El estudio 1 es un estudio estándar in vivo de eficacia de medicamentos de la OMS que analiza a niños sintomáticos positivos para parásitos entre las edades de 6 y 59 meses tratados con SP o CD. Serán seguidos a los 1, 2, 3, 7, 14, 21 y 28 días. En cada visita se recogerá un portaobjetos de sangre y papel de filtro. Los criterios de valoración son las tasas de recrudecimiento del día 28.

El estudio 2 es un estudio de eficacia farmacológica in vivo modificado en el grupo de edad directamente afectado por IPTi, es decir, de 2 a 10 meses de edad. Los niños asintomáticos serán seguidos en los días 1, 2, 3, 7, 14, 21 y 28 únicamente. El criterio de valoración es la tasa de recrudecimiento del día 28. Solo se tomarán muestras de sangre y papel de filtro los días 7, 14 y 28 a menos que el niño tenga fiebre o haya informado fiebre en las últimas 48 horas.

Tamaño de la muestra y sujetos de estudio

Tabla 1 Brazo de estudio Tasa esperada (supuesta) de respuesta parasitológica adecuada para el día 28 (APR) Límite de confianza aceptable del 95 % (precisión) Tamaño de la muestra necesario en función de la APR esperada y la precisión aceptable Tamaño total de la muestra (corregido por la supuesta pérdida del 10 % para seguir hasta y 10% de incumplimiento) Niños sintomáticos de 6 a 59 meses SP 60% +/-6% 292* 330 CD 805 +/-7,5% 131 145

Niños asintomáticos de 2 a 10 meses SP 75 % +/-7,5 % 146* 161

*Los números del estudio SP se calculan para detectar una diferencia del 15 % en la APR para el día 28 entre niños sintomáticos de 6 a 59 meses y niños asintomáticos de 2 a 10 meses con una potencia del 80 % en un nivel de significancia del 5 % usando una proporción de 2 casos sintomáticos a 1 caso asintomático.

Se invitará a participar a los niños que asisten a un solo dispensario de salud (dispensario de Hale, distrito de Korogwe, región de Tanga, Tanzania) de entre 6 y 59 meses con fiebre o antecedentes de fiebre en las 48 horas anteriores. Si cumplen con los criterios de ingreso (consulte el protocolo adjunto) y dan su consentimiento, se inscribirán en el estudio estándar de eficacia in vivo de la OMS. Se invitará a participar en el estudio de eficacia de 2 a 10 meses a los niños asintomáticos de entre 2 y 10 meses de edad que asistan a la clínica MCH para inmunizaciones y pesaje y aquellos elegibles para el estudio y que den su consentimiento serán inscritos en el estudio.

Sitio de Estudio

El proyecto se llevará a cabo en Hale Dispensary, un dispensario del gobierno que ofrece atención primaria y servicios de SMI a una población de más de 8000 habitantes, con un promedio de 30 nuevos nacimientos por mes. Hale está situado en el distrito de Korogwe, en la región de Tanga, en el noreste de Tanzania, y es una tierra baja con alta transmisión de malaria. Se encuentra a menos de 10 km del sitio de estudio del IPTi.

Consideraciones éticas

Se espera que la política de medicamentos antipalúdicos de primera línea cambie en noviembre de 2006 de SP a lumefantrina/arthemeter. Después de esta fecha no será ético continuar el estudio de 6 a 59 meses en niños sintomáticos. Sin embargo, para los niños asintomáticos será ético continuar ya que el uso de SP continúa en mujeres asintomáticas para IPTp y, si se adopta como estrategia para Tanzania, se usará SP para IPTi. Por lo tanto, planeamos llevar a cabo el estudio de eficacia de SP en 6-59 meses en niños sintomáticos lo antes posible y si la política nacional cambia antes de completar el estudio, tendremos que detenerlo. El estudio asintomático de 2 a 10 meses de antigüedad se ejecutará simultáneamente hasta su finalización.

En el estudio, el fármaco de segunda línea será lumefantrina/arthemeter para todos los niños en caso de que falle el tratamiento.

La seguridad clínica de los sujetos es primordial. Alentaremos a las madres a que traigan a sus hijos para que los revisen durante el período de seguimiento cuando el niño esté enfermo. Hemos presupuestado un subsidio de transporte para las madres para ayudarlas a hacer el viaje cuando sea necesario. Garantizaremos acceso las 24 horas a un miembro del equipo de estudio en todo momento. Esta persona podrá llamar al personal médico que cubre todas las actividades de ensayos clínicos en el hospital del distrito de Korogwe para obtener asesoramiento y posible traslado de emergencia al hospital y evaluación. Un vehículo de emergencia está en espera las 24 horas del día.