嚢胞性線維症患者におけるゲンタマイシン誘発リードスルーの関心

背景: この研究は、ゲンタマイシンの静脈内投与が嚢胞性線維症 (CF) 患者の終止コドンを抑制できるかどうか、また抑制できる場合には臨床上の利点があるかどうかを判断するために実施されました。

方法：我々はまず二重遺伝子レポーターシステムを使用して、フランス人集団で最も頻繁に起こるCFTR停止変異のゲンタマイシン誘発リードスルーレベルを測定した。 次に、停止変異のある患者および停止変異のない患者の対照群における、10 mg/kg 1 日 1 回のゲンタマイシン静脈内灌流に応じたリードスルー効率を調査しました。 呼吸機能、汗の塩化物濃度、鼻電位差（NPD）、鼻上皮細胞のCFTR発現をベースライン時と15日間の治療後に測定した。

結果: in vitro ゲンタマイシンのインキュベーション後、Y122X 変異のリードスルー効率は、G542X、R1162X、および W1282X のリードスルー効率より少なくとも 5 倍高かった。 Y122X 変異を持つ患者 9 人のうち 6 人では、CFTR 免疫検出により、鼻の繊毛細胞の膜でのタンパク質発現が示され、NPD 測定における CFTR 依存性塩素分泌が大幅に増加しました。 喀痰中に存在する細菌のゲンタマイシン感受性とは無関係に、これらの患者では呼吸状態も改善した。 平均汗塩化物濃度は 2 人の患者で大幅に減少し、正常化しました。 これらの測定値は、タンパク質発現のない Y122X 患者、インビトロで調査された他の停止変異のある患者 (n=4)、および停止変異のない患者 (n=5) では変化しませんでした。

結論：非経口ゲンタマイシンによる CFTR 遺伝子の停止変異の抑制は、in vitro で予測可能であり、臨床上の利点と、鼻および汗腺上皮における CFTR を介した塩素輸送の有意な変化に関連しています。