Gentamysiinin indusoiman lukemisen kiinnostus kystistä fibroosia sairastaville potilaille

Tausta: Tämä tutkimus suoritettiin sen määrittämiseksi, voiko suonensisäinen gentamysiini suppressoida lopetuskodoneja kystistä fibroosia (CF) sairastavilla potilailla, ja jos on, onko siitä kliinisiä etuja.

Menetelmät: Käytimme ensin kaksoisgeenireportterijärjestelmää määrittääksemme gentamysiinin aiheuttaman yleisimpien CFTR-pysäytysmutaatioiden tason Ranskan väestössä. Seuraavaksi tutkimme läpivientitehokkuutta vasteena 10 mg/kg kerran vuorokaudessa suoritettaviin suonensisäisiin gentamysiiniperfuusioihin potilailla, joilla oli lopetusmutaatioita, ja kontrolliryhmässä potilaita, joilla ei ollut stopmutaatioita. Hengitystoiminta, hikikloridipitoisuus, nenäpotentiaaliero (NPD) ja CFTR:n ilmentyminen nenän epiteelisoluissa mitattiin lähtötilanteessa ja 15 päivän hoidon jälkeen.

Tulokset: Gentamysiinin in vitro -inkuboinnin jälkeen Y122X-mutaation läpivientitehokkuus oli vähintään viisi kertaa korkeampi kuin G542X-, R1162X- ja W1282X-mutaation. Kuudessa yhdeksästä potilaasta, joilla oli Y122X-mutaatio, CFTR-immunodetektio osoitti proteiinin ilmentymistä nenän värekarvasolujen kalvolla ja CFTR-riippuvainen kloridieritys lisääntyi merkittävästi heidän NPD-mittauksissaan. Myös hengitysteiden tila parani näillä potilailla riippumatta ysköksessä olevien bakteerien gentamysiiniherkkyydestä. Keskimääräinen hikikloridipitoisuus laski merkittävästi ja normalisoitui kahdella potilaalla. Nämä mittaukset eivät muuttuneet Y122X-potilailla, joilla ei ollut proteiiniekspressiota, potilailla, joilla oli muita in vitro tutkittuja lopetusmutaatioita (n=4) ja potilailla, joilla ei ollut lopetusmutaatioita (n=5).

Johtopäätös: Pysäytysmutaatioiden estäminen CFTR-geenissä parenteraalisella gentamysiinillä voidaan ennustaa in vitro, ja se liittyy kliiniseen hyötyyn ja CFTR-välitteisen kloridin kuljetuksen merkittävään muuttamiseen nenän ja hikirauhasten epiteelissä.