A gentamicin-indukált átolvasás érdeklődése cisztás fibrózisos betegekben

Háttér: Ezt a vizsgálatot annak megállapítására végezték, hogy az intravénás gentamicin képes-e elnyomni a stopkodonokat cisztás fibrózisban (CF) szenvedő betegekben, és ha igen, van-e klinikai előnye.

Módszerek: Először kettős gén riporter rendszerrel határoztuk meg a francia populációban előforduló leggyakoribb CFTR stop mutációk gentamicin által kiváltott átolvasási szintjét. Ezt követően a napi egyszeri 10 mg/kg intravénás gentamicin perfúzióra adott válaszreakciót vizsgáltuk stopmutációval rendelkező betegeknél és stopmutáció nélküli betegek kontrollcsoportjában. A légzésfunkciót, a verejték-klorid koncentrációt, az orrpotenciál különbséget (NPD) és a CFTR expressziót az orrhámsejtekben mértük a kiinduláskor és 15 napos kezelés után.

Eredmények: In vitro gentamicin inkubáció után az Y122X mutáció átolvasási hatékonysága legalább ötször nagyobb volt, mint a G542X, R1162X és W1282X esetében. A kilenc Y122X mutációval rendelkező beteg közül hatban a CFTR immundetektálás fehérje expressziót mutatott az orrcsillós sejtek membránján, és a CFTR-függő klorid szekréció NPD méréseikben szignifikánsan megnőtt. Ezeknél a betegeknél a légzési állapot is javult, függetlenül a köpetben jelenlévő baktériumok gentamicin érzékenységétől. Az átlagos verejték-klorid koncentráció két betegnél szignifikánsan csökkent és normalizálódott. Ezek a mérések nem változtak a fehérje expresszióval nem rendelkező Y122X betegeknél, az in vitro vizsgált többi stop mutációval rendelkező betegeknél (n=4) és a stopmutáció nélküli betegeknél (n=5).

Következtetés: A CFTR gén stop mutációinak gátlása parenterális gentamicinnel in vitro megjósolható, és klinikai haszonnal és a CFTR által közvetített klorid transzport jelentős módosulásával jár együtt az orr- és verejtékmirigy epitéliumban.