Interesse an Gentamicin-induziertem Readthrough bei Mukoviszidose-Patienten

Hintergrund: Diese Studie wurde durchgeführt, um festzustellen, ob intravenöses Gentamicin Stoppcodons bei Patienten mit Mukoviszidose (CF) unterdrücken kann und, wenn ja, ob es klinische Vorteile hat.

Methoden: Wir verwendeten zunächst ein Dual-Gen-Reportersystem, um den Gentamicin-induzierten Readthrough-Wert der häufigsten CFTR-Stoppmutationen in der französischen Bevölkerung zu bestimmen. Als nächstes untersuchten wir die Readthrough-Effizienz als Reaktion auf einmal tägliche intravenöse Gentamicin-Perfusionen von 10 mg/kg bei Patienten mit Stoppmutationen und in einer Kontrollgruppe von Patienten ohne Stoppmutationen. Atemfunktion, Schweißchloridkonzentration, nasale Potenzialdifferenz (NPD) und CFTR-Expression in nasalen Epithelzellen wurden zu Studienbeginn und nach 15 Behandlungstagen gemessen.

Ergebnisse: Nach der In-vitro-Gentamicin-Inkubation war die Readthrough-Effizienz für die Y122X-Mutation mindestens fünfmal höher als die für G542X, R1162X und W1282X. Bei sechs der neun Patienten mit der Y122X-Mutation zeigte die CFTR-Immundetektion eine Proteinexpression an der Membran der nasalen Flimmerzellen und die CFTR-abhängige Chloridsekretion in ihren NPD-Messungen erhöhte sich signifikant. Auch der Atemstatus verbesserte sich bei diesen Patienten, unabhängig von der Gentamicin-Empfindlichkeit der im Sputum vorhandenen Keime. Bei zwei Patienten nahm die mittlere Chloridkonzentration im Schweiß deutlich ab und normalisierte sich. Diese Messungen veränderten sich nicht bei den Y122X-Patienten ohne Proteinexpression, bei Patienten mit den anderen in vitro untersuchten Stoppmutationen (n=4) und bei Patienten ohne Stoppmutationen (n=5).

Schlussfolgerung: Die Unterdrückung von Stoppmutationen im CFTR-Gen durch parenterales Gentamicin kann in vitro vorhergesagt werden und ist mit einem klinischen Nutzen und einer signifikanten Modifikation des CFTR-vermittelten Chloridtransports im Nasen- und Schweißdrüsenepithel verbunden.