Belang van door gentamicine geïnduceerde readthrough bij patiënten met cystische fibrose

Achtergrond: Deze studie werd uitgevoerd om te bepalen of intraveneuze gentamicine stopcodons kan onderdrukken bij patiënten met cystische fibrose (CF) en, zo ja, of het enige klinische voordelen heeft.

Methoden: We gebruikten eerst een duaal genreportersysteem om het door gentamicine geïnduceerde readthrough-niveau te bepalen van de meest voorkomende CFTR-stopmutaties in de Franse bevolking. Vervolgens onderzochten we de readthrough-efficiëntie als reactie op 10 mg / kg eenmaal daags intraveneuze gentamicineperfusies bij patiënten met stopmutaties en in een controlegroep van patiënten zonder stopmutaties. Ademhalingsfunctie, zweetchlorideconcentratie, nasale potentiaalverschil (NPD) en CFTR-expressie in nasale epitheelcellen werden gemeten bij baseline en na 15 dagen behandeling.

Resultaten: Na in vitro gentamicine-incubatie was de readthrough-efficiëntie voor de Y122X-mutatie minstens vijf keer hoger dan die voor G542X, R1162X en W1282X. Bij zes van de negen patiënten met de Y122X-mutatie vertoonde CFTR-immunodetectie eiwitexpressie op het membraan van de nasale trilharencellen en nam de CFTR-afhankelijke chloridesecretie in hun NPD-metingen significant toe. De ademhalingsstatus verbeterde ook bij deze patiënten, ongeacht de gentamicinegevoeligheid van de bacteriën in het sputum. De gemiddelde zweetchlorideconcentratie nam significant af en normaliseerde bij twee patiënten. Deze metingen veranderden niet bij de Y122X-patiënten zonder eiwitexpressie, bij patiënten met de andere in vitro onderzochte stopmutaties (n=4) en bij patiënten zonder stopmutaties (n=5).

Conclusie: Onderdrukking van stopmutaties in het CFTR-gen met parenterale gentamicine kan in vitro worden voorspeld en is geassocieerd met klinisch voordeel en significante wijziging van het CFTR-gemedieerde chloridetransport in neus- en zweetklierepitheel.