Zainteresowanie odczytem wywołanym gentamycyną u pacjentów z mukowiscydozą

Tło: Badanie to przeprowadzono w celu ustalenia, czy dożylna gentamycyna może hamować kodony stop u pacjentów z mukowiscydozą (CF), a jeśli tak, to czy przynosi jakiekolwiek korzyści kliniczne.

Metody: Najpierw zastosowaliśmy system reporterowy z dwoma genami, aby określić indukowany gentamycyną poziom odczytu najczęstszych mutacji stop CFTR w populacji francuskiej. Następnie zbadaliśmy skuteczność odczytu w odpowiedzi na dożylne perfuzje gentamycyny w dawce 10 mg/kg raz dziennie u pacjentów z mutacjami stop oraz w grupie kontrolnej pacjentów bez mutacji stop. Czynność oddechową, stężenie chlorków w pocie, różnicę potencjałów nosowych (NPD) i ekspresję CFTR w komórkach nabłonka nosa mierzono na początku badania i po 15 dniach leczenia.

Wyniki: Po inkubacji gentamycyny in vitro skuteczność odczytu dla mutacji Y122X była co najmniej pięciokrotnie wyższa niż dla G542X, R1162X i W1282X. U sześciu z dziewięciu pacjentów z mutacją Y122X immunodetekcja CFTR wykazała ekspresję białka na błonie komórek rzęskowych nosa, a wydzielanie chlorków zależne od CFTR w ich pomiarach NPD znacznie wzrosło. Stan układu oddechowego również poprawił się u tych pacjentów, niezależnie od wrażliwości drobnoustrojów obecnych w plwocinie na gentamycynę. Średnie stężenie chlorków w pocie znacznie się obniżyło i unormowało u dwóch pacjentów. Pomiary te nie zmieniły się u pacjentów z Y122X bez ekspresji białka, u pacjentów z innymi mutacjami stop badanymi in vitro (n=4) oraz u pacjentów bez mutacji stop (n=5).

Wniosek: Supresję mutacji stop w genie CFTR za pomocą gentamycyny podawanej pozajelitowo można przewidzieć in vitro i wiąże się ona z korzyścią kliniczną oraz istotną modyfikacją transportu chlorków za pośrednictwem CFTR w nabłonku nosa i gruczołów potowych.