Interesse for Gentamicin-induceret Readthrough hos patienter med cystisk fibrose

Baggrund: Denne undersøgelse blev udført for at bestemme, om intravenøs gentamicin kan undertrykke stopkodoner hos patienter med cystisk fibrose (CF), og i givet fald om det har nogen kliniske fordele.

Metoder: Vi brugte først et dobbelt genreportersystem til at bestemme det gentamicin-inducerede gennemlæsningsniveau af de hyppigste CFTR-stopmutationer i den franske befolkning. Vi undersøgte derefter gennemlæsningseffektivitet som respons på 10 mg/kg intravenøs gentamicin-perfusion én gang dagligt hos patienter med stopmutationer og i en kontrolgruppe af patienter uden stopmutationer. Respirationsfunktion, svedkloridkoncentration, nasal potentialforskel (NPD) og CFTR-ekspression i nasale epitelceller blev målt ved baseline og efter 15 dages behandling.

Resultater: Efter in vitro gentamicin-inkubation var gennemlæsningseffektiviteten for Y122X-mutationen mindst fem gange højere end den for G542X, R1162X og W1282X. Hos seks af de ni patienter med Y122X-mutationen viste CFTR-immunodetektion proteinekspression ved membranen af ​​de nasale cilierede celler, og den CFTR-afhængige kloridsekretion i deres NPD-målinger steg signifikant. Respiratorisk status forbedredes også hos disse patienter, uanset gentamicinfølsomheden af ​​de bakterier, der var til stede i sputum. Den gennemsnitlige svedkloridkoncentration faldt signifikant og normaliseredes hos to patienter. Disse målinger ændrede sig ikke hos Y122X-patienterne uden proteinekspression, hos patienter med de andre stopmutationer undersøgt in vitro (n=4) og dem uden stopmutationer (n=5).

Konklusion: Undertrykkelse af stopmutationer i CFTR-genet med parenteral gentamicin kan forudsiges in vitro og er forbundet med klinisk fordel og signifikant modifikation af den CFTR-medierede kloridtransport i næse- og svedkirtelepitel.