낭포성 섬유증 환자에서 겐타마이신 유도 판독에 대한 관심

연구 배경: 낭포성 섬유증 환자에서 정맥주사용 gentamicin이 stop codon을 억제할 수 있는지, 만약 그렇다면 임상적 이점이 있는지를 알아보기 위해 본 연구를 시행하였다.

방법: 우리는 먼저 이중 유전자 리포터 시스템을 사용하여 프랑스 인구에서 가장 빈번한 CFTR 정지 돌연변이의 겐타마이신 유도 판독 수준을 결정했습니다. 다음으로 정지 돌연변이가 있는 환자와 정지 돌연변이가 없는 환자의 대조군에서 매일 1회 10mg/kg의 정맥 내 겐타마이신 관류에 대한 반응으로 판독 효율성을 조사했습니다. 호흡 기능, 땀 염화물 농도, 비강 전위차(NPD) 및 비강 상피 세포의 CFTR 발현을 기준선과 치료 15일 후에 측정했습니다.

결과: in vitro 겐타마이신 배양 후, Y122X 돌연변이에 대한 판독 효율성은 G542X, R1162X 및 W1282X에 대한 것보다 최소 5배 더 높았습니다. Y122X 돌연변이가 있는 9명의 환자 중 6명에서 CFTR 면역검출은 비강 섬모 세포의 막에서 단백질 발현을 보였고 NPD 측정에서 CFTR 의존성 염화물 분비가 크게 증가했습니다. 객담에 존재하는 세균의 겐타마이신 민감도와 관계없이 이들 환자의 호흡 상태도 개선되었습니다. 평균 땀 염화물 농도는 2명의 환자에서 유의하게 감소하고 정상화되었습니다. 이러한 측정은 단백질 발현이 없는 Y122X 환자, 시험관 내에서 조사된 다른 정지 돌연변이가 있는 환자(n=4) 및 정지 돌연변이가 없는 환자(n=5)에서 변경되지 않았습니다.

결론: 비경구 겐타마이신을 사용한 CFTR 유전자의 정지 돌연변이 억제는 시험관 내에서 예측할 수 있으며 임상적 이점과 비강 및 땀샘 상피에서 CFTR 매개 염화물 수송의 상당한 수정과 관련이 있습니다.