進行性肝細胞癌（HCC）におけるRAD001のランダム化第I/II相

目的：

1. 主な目的

   • フェーズ I: チャイルド・ピュー病クラス A または B の進行性 HCC 患者における RAD001 の 1 日 1 回および週 1 回の経口投与の最大耐用量 (MTD) を評価する。
   • 第II相：第I相で1日1回および週1回の経口RAD001の決定されたMTDを受けた進行チャイルドピュー病クラスAまたはBのHCC患者の疾患制御率を評価する。

2. 二次的な目的

   • フェーズ I: RAD001 の投与を受けている進行肝細胞癌患者において以下の項目を調査する

     1. 用量制限毒性
     2. 薬物動態研究
     3. 薬理遺伝学的研究
     4. 腫瘍組織の PTEN、Akt の総型およびリン酸化型に関する代理マーカー研究
     5. 疾病制御率

   • フェーズ II: RAD001 の投与を受けている進行肝細胞癌患者を対象に以下の項目を調査する

     1. 全生存
     2. 毒性プロファイル
     3. 薬理遺伝学的研究
     4. 腫瘍組織の PTEN、Akt の総型およびリン酸化型に関する代理マーカー研究

研究デザイン: この研究は、用量漸増を伴うランダム化第 I 相研究、その後の治療目的の第 II 相研究、ならびに RAD001 の薬物動態学的研究、薬理遺伝学的研究および代替マーカー研究となります。

サンプルサイズ: 最大 134 人の患者 (フェーズ I: 各用量レベルをテストするための 3 ～ 6 人のコホートと、予想される MTD に到達するための最大 48 人の患者、治療群の各スケジュールで 24 人の患者; フェーズ II: 治療群の各スケジュールで 18 人の患者)第 1 段階では各スケジュールの患者 25 名、第 2 段階では 25 人の患者）。

研究薬: 毎日のスケジュールの RAD001 用量レベルは、食事の有無にかかわらず、分割せずに 2.5、5.0、7.5 mg/日から 10 mg/日まで増量されます。 毎週のスケジュールの RAD001 用量レベルは、分割することなく 20、30、50 mg/週から 70 mg/週に増加します。 第 II 相試験における RAD001 の用量とスケジュールは、第 I 相試験の結果に依存します。 RAD001はNovartis社から供給されます。

研究の実施: 患者は、RAD001 の経口投与を受ける一連の手順に登録されます。 RAD001 のスケジュールは、1 日 1 回または週 1 回のいずれかになります。 第 I 相および第 II 相試験全体を通じて、適格な患者は毎日または毎週のスケジュールのいずれかの群に無作為に割り当てられます。 第 I 相パートでは、用量レベルの各コホートに 3 人の患者が含まれます。 経口 RAD001 の用量は、最初は毎日のスケジュール群では 2.5 gm/日、毎週のスケジュール群では 20 mg/週に固定されます。 1 治療コースは 4 週間の RAD001 治療として定義されます。 特定のレベルで用量制限毒性（DLT）を経験した患者がいない場合、後続の患者は次の用量レベルにランダムに割り当てられます。 患者 3 人に 1 人が DLT を発症した場合、さらに 3 人の患者が同じ用量レベルで治療されます。 追加の 3 人の患者のいずれも DLT を経験しなかった場合、3 人の患者が次の用量レベルにさらに募集されます。 個人内での用量漸増は行われません。 フェーズ II の部分では、サイモンの最適な 2 段階のアプローチが日次スケジュールと週次スケジュールの両方で使用されます。 いずれの治療スケジュールでも、18 人の患者の最初の段階で 1 人の応答者が観察された場合、さらに 25 人の患者が発生することになります。

治療的評価：

1. 有効性評価:

   • 放射線学的反応: RECIST ガイドラインに従って、8 週間ごとの治療後にコンピューター断層撮影法により疾患制御率 (完全反応 + 部分反応 + 安定した疾患) を評価します。

   • 生体反応

     1. 血清α-フェトプロテインレベルの変化を評価します。
     2. 血漿血管新生因子レベルの変化を評価する。

2. 安全性評価: 毒性評価:

   • 毒性の評価は患者ベースで行われます。
   • 臨床および実験室の毒性/症状は、NCI 共通毒性基準 (CTC) バージョン 3.0 に従って等級付けされます。
   • HCC患者では肝機能検査の異常がよく見られますが、ALTの異常な上昇のみが肝毒性の指標として考慮されます。

3. 薬物動態学的、薬理遺伝学および代理マーカーの評価

   • 薬物動態評価:

     1. Cmax: ピーク濃度
     2. tmax: ピーク濃度に達するまでの時間
     3. Cmin: トラフ濃度
     4. 洞窟: 平均濃度
     5. AUCt: 一定時間内の曲線下の面積
     6. t1/2: 除去半減期

   • 薬理遺伝学的評価:

     1. 多型CYP3A4
     2. 多型CYP3A5
     3. 多型 P 糖タンパク質

   • 代理マーカーの評価:

     1. PTEN
     2. Aktの総型およびリン酸化型

手順:

1. スクリーニングは治療開始前 2 週間以内に行われ、以下に挙げるすべてのパラメーター (薬物動態、AE/併用薬、毒性評価を除く) のほか、インフォームドコンセント、患者の適格性、病歴、妊娠検査 (妊娠検査薬の場合は) が含まれます。示されている）、心電図、および尿検査。

2. 治療中:

   • 身体検査（バイタルサイン測定を含む）、身長、体重、AE、および毒性評価は、最初の4週間は毎週初日、その後8週間は隔週、その後は4週間ごとに行われます。
   • パフォーマンスステータスは、各治療コースの初日に評価されます。
   • 研究者/研究看護師は、各治療コースで患者を監視する必要があり、RAD001 製品ラベルの「患者向け情報」セクションに記載されているように、RAD001 毒性の兆候と症状について患者に指導する必要があります。
   • 臨床検査、血球検査、臨床化学検査は、最初の4週間は毎週、その後の8週間は隔週、その後は4週間ごとに行われます。
   • 腫瘍反応の画像検査は 2 コースごとに行われます。
   • 患者の臨床的および生物学的反応は研究の終了時に記録されます。

統計分析: 正式な推論統計分析は実行されません。 データは、連続変数の場合は記述統計 (患者数、平均、中央値、標準偏差、最小値、最大値) を使用し、離散変数の場合は頻度とパーセンテージを使用して要約されます。 安全性分析のために、すべての患者のデータが提示されます。 治験患者の性質別の説明が表にまとめられます。 人口統計データ (年齢、性別など)、病歴、がん歴、その他のベースライン特性が要約されます。

1. 安全性評価: RAD001 の一般的な安全性と忍容性は、次の安全性エンドポイントを使用して評価されます: AE、日常的な臨床検査評価 (血球検査、血清化学、および尿検査)、身体検査、併用薬、および東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンススターテス。 NCI-CTC バージョン 3.0 から決定された救助時の AE のグレード。
2. 薬物動態分析：薬物動態パラメータは、非コンパートメントアプローチを使用して、血漿薬物および代謝産物の濃度曲線から決定されます。 平均 (SD) 血漿薬物濃度値が要約され、各用量グループについてプロットされます。 記載されているすべてのパラメータは、平均値と標準偏差で要約されます。 各サンプリング時点で決定された血漿中濃度は、研究に参加する各被験者の元のスケールで提供されます。 薬物動態パラメータ Cmax、Cmin、Cave、および AUC は、対数スケールの測定値で分析されます。 排出半減期と tmax のパラメーターは、元のスケールで分析されます。
3. 有効性分析：有効性パラメーターは、カプランマイヤー法を使用して、疾患制御率、腫瘍進行までの時間（TTP）および全生存期間（OS）の中央値によって決定されます。 有効なパラメータは 95% の信頼区間で追加されます。 すべての計算は治療意図の原則に基づいて行われます。