Randomiseret fase I/II af RAD001 i avanceret hepatocellulært karcinom (HCC)

Mål:

1. Primære mål

   • Fase I: At vurdere den maksimalt tolererede dosis (MTD) af én gang daglig og ugentlig oral RAD001 hos patienter med fremskreden HCC af Child-Pughs klasse A eller B
   • Fase II: At vurdere sygdomsbekæmpelsesraten hos fremskredne Child-Pughs klasse A eller B HCC-patienter, der modtager den fastlagte MTD på én gang daglig og ugentlig oral RAD001 i fase I

2. Sekundære mål

   • Fase I: At undersøge følgende punkter hos de fremskredne HCC-patienter, der modtager RAD001

     1. Dosisbegrænsende toksicitet
     2. Farmakokinetik undersøgelse
     3. Farmakogenetisk undersøgelse
     4. Surrogatmarkørundersøgelse af PTEN, totale og phosphorylerede former af Akt af tumorvæv
     5. Sygdomsbekæmpelsesrate

   • Fase II: At undersøge følgende punkter hos de fremskredne HCC-patienter, der modtager RAD001

     1. Samlet overlevelse
     2. Toksicitetsprofil
     3. Farmakogenetisk undersøgelse
     4. Surrogatmarkørundersøgelse af PTEN, totale og phosphorylerede former af Akt af tumorvæv

Studiedesign: Dette studie vil være et randomiseret fase I studie med dosiseskalering og efterfølgende et fase II studie af intention to treat, samt farmakokinetisk, farmakogenetisk og surrogat markørundersøgelse af RAD001.

Prøvestørrelse: Op til 134 patienter (Fase I: i kohorte på 3-6 for at teste hvert dosisniveau og op til 48 patienter for at nå den forventede MTD, 24 patienter i hvert skema af behandlingsarm; Fase II: 18 patienter i hvert skema kl. første fase og 25 patienter i hvert skema på anden fase).

Undersøgelsesmedicinering: RAD001-dosisniveauet i det daglige skema vil blive eskaleret fra 2,5, 5,0, 7,5 til 10 mg/dag uden opdeling, med eller uden mad. RAD001-dosisniveauet i det ugentlige program vil blive eskaleret fra 20, 30, 50 til 70 mg/uge uden opdeling. Dosis og tidsplan for RAD001 i fase II-studiet vil afhænge af resultatet af fase I-studiet. RAD001 vil blive leveret af Novartis Co.,

Undersøgelsesforløb: Patienter vil blive indskrevet i en sekvens med at modtage en oral dosis RAD001. Tidsplanen for RAD001 vil være enten én gang dagligt eller én gang om ugen. Gennem hele fase I og II undersøgelsen vil en kvalificeret patient blive randomiseret i enten grenen af ​​det daglige eller ugentlige skema. I fase I-delen vil hver kohorte af dosisniveau have 3 patienter. Dosis af oral RAD001 vil initialt blive fastsat til 2,5 g/dag i den daglige skemaarm og til 20 mg/uge i den ugentlige skemaarm. Et behandlingsforløb er defineret som 4 ugers RAD001-behandling. Når ingen patient oplever dosisbegrænsende toksicitet (DLT) på et bestemt niveau, vil efterfølgende patienter blive randomiseret til næste dosisniveau. Når 1 ud af 3 patienter udviklede DLT, ville 3 yderligere patienter blive behandlet med samme dosisniveau. Tre patienter vil blive rekrutteret yderligere til næste dosisniveau, når ingen af ​​de 3 yderligere patienter oplever DLT. Der vil ikke blive udført intra-individuel dosis-eskalering. I fase II-delen vil Simons optimale to-trins tilgang blive brugt i både daglige og ugentlige skemaer. Hvis der observeres én responder i det første trin af atten patienter i begge behandlingsskemaer, vil der blive akkumuleret yderligere 25 patienter.

Terapeutisk vurdering:

1. Effektvurdering:

   • Radiologisk respons: For at evaluere sygdomsbekæmpelsesraten (komplet respons + delvis respons + stabil sygdom) ved computertomografi efter hver 8. uges behandling og i henhold til RECIST-retningslinjen.

   • Biologisk respons

     1. For at evaluere ændringen af ​​serum a-fetoprotein niveau.
     2. For at evaluere ændringen af ​​plasma angiogene faktorer niveauer.

2. Sikkerhedsvurdering: Toksicitetsvurdering:

   • Evaluering af toksicitet vil blive udført på patientbasis.
   • Klinisk og laboratorietoksicitet/symptomatologi vil blive klassificeret i henhold til NCI Common toxicity criteria (CTC) version 3.0.
   • Unormale leverfunktionsprøver er almindelige hos patienter med HCC, kun unormal forhøjelse af ALAT vil blive betragtet som en indikator for levertoksicitet.

3. Farmakokinetiske, farmakogenetiske og surrogatmarkørvurderinger

   • Farmakokinetiske vurderinger:

     1. Cmax: maksimal koncentration
     2. tmax: tid til at opnå maksimal koncentration
     3. Cmin: bundkoncentration
     4. Cave: gennemsnitlig koncentration
     5. AUCt: areal under kurve inden for en given tid
     6. t1/2: eliminationshalveringstid

   • Farmakogenetiske vurderinger:

     1. Polymorf CYP3A4
     2. Polymorf CYP3A5
     3. Polymorft P-glycoprotein

   • Surrogatmarkørvurderinger:

     1. PTEN
     2. Totale og phosphorylerede former af Akt

Procedurer:

1. Screening vil blive udført inden for 2 uger før påbegyndelse af behandling og vil omfatte alle parametre anført nedenfor (undtagen farmakokinetik, AE'er/samtidig medicin og toksicitetsvurderinger) samt informeret samtykke, patientens berettigelse, sygehistorie, en graviditetstest (hvis angivet), EKG og urinanalyse.

2. Under behandlingen:

   • Fysisk undersøgelse (herunder målinger af vitale tegn), højde, vægt, AE'er og toksicitetsevaluering på den første dag i hver uge i løbet af de første 4 uger, hver anden uge i de efterfølgende 8 uger og 4-ugentligt derefter.
   • Ydeevnestatus vil blive vurderet på den første dag af hvert behandlingsforløb.
   • Undersøgere/forskningssygeplejersker bør overvåge patienter i hvert behandlingsforløb og bør instruere patienterne om tegn og symptomer på RAD001-toksicitet som beskrevet i afsnittet "Information til patienter" i RAD001-produktmærkningen.
   • Laboratorietestene, hæmogrammet, klinisk kemi vil blive udført ugentligt i de første 4 uger, hver anden uge i de efterfølgende 8 uger og 4-ugentligt derefter.
   • Billeddiagnostiske undersøgelser for tumorrespons vil blive udført hvert 2. kursus.
   • Patienters kliniske og biologiske respons vil blive noteret ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Statistisk analyse: Der vil ikke blive udført nogen formelle inferentielle statistiske analyser. Data vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistikker (antal patienter, gennemsnit, median, standardafvigelse, minimum og maksimum) for kontinuerte variable og ved brug af frekvens og procentdel for diskrete variable. Til sikkerhedsanalyserne vil der blive præsenteret data for alle patienter. En opgørelse over undersøgelsespatienterne efter disposition vil blive opstillet i tabelform. Demografiske data (f.eks. alder, køn), sygehistorie, kræfthistorie og andre baseline-karakteristika vil blive opsummeret.

1. Sikkerhedsevaluering: Den generelle sikkerhed og tolerabilitet af RAD001 vil blive vurderet ved hjælp af følgende sikkerhedsendepunkter: AE'er, rutinemæssige kliniske laboratorieevalueringer (hæmogram, serumkemi og urinanalyse), fysisk undersøgelse, samtidig medicin og Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ydeevne status. Graden af ​​AE'er på redningstidspunktet som bestemt ud fra NCI-CTC version 3.0.
2. Farmakokinetisk analyse: Farmakokinetiske parametre vil blive bestemt ud fra plasmalægemiddel- og metabolitkoncentrationskurver ved anvendelse af ikke-kompartmentelle metoder. Gennemsnitlige (SD) plasma-lægemiddelkoncentrationsværdier vil blive opsummeret og plottet for hver dosisgruppe. Alle beskrevne parametre vil blive opsummeret med middelværdier og standardafvigelser. Koncentrationen i plasma bestemt ved hvert prøveudtagningstidspunkt vil blive angivet på den originale skala for hvert individ, der deltager i undersøgelsen. De farmakokinetiske parametre Cmax, Cmin, Cave og AUC vil blive analyseret på den logaritmiske måleskala. Parametrene for eliminationshalveringstid og tmax vil blive analyseret på den oprindelige skala.
3. Effektivitetsanalyse: De virkningsfulde parametre vil blive bestemt ved hjælp af sygdomskontrolhastighed og median af tid til tumorprogression (TTP) og samlet overlevelse (OS) ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. De effektive parametre vil blive tilføjet med 95 % konfidensinterval. Alle beregninger vil være baseret på intention-to-treat princippet.